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1、复发性流产和辅助生殖技术,试管婴儿之父 2010年Nobel医学奖得主 Robert Edwards 教授,1978年,2010年,ART的胎儿丢失率增加20-45%,ART围生期风险增加,自发性流产（增加2034%） 先兆子痫（增加55%） 前置胎盘（增加3倍） 多胎（增加） 早产（增加2倍），低出生体重（1.73倍） 死胎（增加2.55倍） 大体缺陷（增加3040%）,BMJ, 2004. 328(7434): p. 261.,ART流产的原因,不孕的疾 病背景？,ART体 外操作？,不孕症和复发性流产,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,染色体异常 流产夫妇染色体异常发生率约4-5%，常
2、见者为平衡易位、罗伯逊易位和染色体数目异常。 Franssen, M.T, et al., BMJ, 2005. 331(7509): p. 137-41. 胚胎染色体异常比率高达23-51%，主要由于配子染色体减数分裂异常导致胚胎非整倍体发生率增加。 Jauniaux, E., et al., Hum Reprod, 2006. 21(9): p. 2216-22. 胚胎染色体异常与孕母年龄、既往流产次数以及家族史正相关。有报道显示35岁以上妇女复发性流产发生率为14%，40岁以上增高到40%，增加20倍。 Marquard, K., et al., Fertil Steril, 2010.
3、 94(4): p. 1473-7.,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,Laprise, S.L., Mol Reprod Dev, 2009.,表观遗传学风险增加,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,生殖道畸形 占反复性流产病因的15%，主要由于先天性苗勒管发育异常。 Devi Wold, A.S., et al, Semin Reprod Med, 2006. 24(1): p. 25-32. 子宫纵隔：60.0%复发性流产; 单角子宫：24.3%复发性流产; 双角子宫：32.9%复发性流产; Reichman, D.E. et al, Best Pract Res Clin Obste
4、t Gynaecol, 2010. 24(2): p. 193-208.,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,宫腔粘连 Asherman综合症为最常见原因，自然流产率为40%。 宫腔粘连导致反复流产的原因主要： 粘连引起的宫腔收缩； 缺乏足够胚胎着床和胎盘发育的内膜； 子宫内膜纤维化阻碍了蜕膜血管化形成。 .,Yu, D., et al., Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 759-79,IVF/ICSI失败后宫腔镜检的结果,南京医科大学一附院 生殖医学科,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,内分泌因素 为最常见的病因：多囊卵巢综合症PCOS，高泌乳素血症，甲状腺功
5、能异常以及I型糖尿病等。复发性流产的发生可能和卵泡期催乳素和雄激素的异常分泌，导致排卵障碍，继发黄体功能不足有关。 Arredondo, F. and L.S. Noble, Semin Reprod Med, 2006. 24(1): p. 33-9. 利用鹿特丹诊断标准对300例复发性流产妇女进行调查，结果显示约有8.3-10%复发性流产患有PCOS。 Cocksedge, K.A., et al., Reprod Biomed Online, 2009. 19(4): p. 572-6.,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,免疫因素（自身免疫型和同种免疫型） 自身免疫型复发性流产主要与多
6、种自身抗体阳性有关，母胎界面蜕膜免疫病理检测发现，和对照组相比，阴离子磷脂如心磷脂、磷脂酰丝氨酸以及2糖蛋白的抗体在复发性流产患者比例失衡。 Toth, B., et al., J Reprod Immunol, 2010. 85(1): p. 25-32. 同种免疫型复发性流产与母胎免疫耐受失衡有关，表现为蜕膜和外周血T细胞功能生理性免疫抑制不足。 Kwak-Kim, J., et al.J Obstet Gynaecol Res, 2009. 35(4): p. 609-22,不孕病因是导致复发性流产的高危因素,其他不孕病因 血栓形成倾向 近年来发现在原因不明的复发性流产患者中存在一种亚群
7、，具有继发性高促凝状态，表现为纤维蛋白沉积在胎盘绒毛间质，胎盘内循环的微颗粒物质增多。 Kwak-Kim, J., et al.J Obstet Gynaecol Res, 2009. 35(4): p. 609-22 环境因素 通过对87例妇女血清中双酚A、抗磷脂抗体以及抗核抗体等指标检测分析，发现复发性流产患者血清中双酚A的浓度明显升高，伴有抗核抗体升高。 Sugiura-Ogasawara, M., et al., Hum Reprod, 2005. 20(8): p. 2325-9.,ART诱导排卵与流产的相关性,常规IVF促排卵方案募集多个卵泡发育,ART和复发性流产,动物实验证明卵
8、巢刺激对卵子和胚胎的不利影响,在啮齿类动物的大量研究中已经证明外源性大剂量Gns的卵巢刺激干扰和延迟小鼠胚胎的发育潜能。 Ertzeid G & Storeng R，Journal of Reproduction and Fertility，1992, 96: 649655. Van der AI & DHooghe T， Human Reproduction，2001,16:12371243. 对小鼠胚胎表面结构的研究也证明卵巢刺激的囊胚细胞和微绒毛数目比自然周期明显减少。 Champlin AK et al, Biology of Reproduction,1987, 36: 439444
9、. 更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色体异常的比例，姐妹染色体交换频率增加4倍，提示卵巢刺激诱导DNA损伤的机会增加。 Elbling L & Colot M， Mutation Research, 1985, 147: 189195.,外源性Gns刺激对人卵子和胚胎的作用,回顾性研究比较了自然周期和刺激周期，没有发现人的胚胎在卵裂速度，发育潜能和胚胎碎片等形态学指标的差异。 Ziebe S, et al, Human Reproduction, 2004, 19:14571460. Ng EH, et al, Human Reproduction, 2000, 15: 2
10、50255. Ng EH, et al, Journal of Assisted Reprod & Genet, 2003, 20: 186191. 但是暴露于高剂量Gns后，卵母细胞的成熟和减数分裂不良导致非整倍体比例增加。 Hodges CA, et al, Human Reproduction, 2002, 17: 11711180. 近期的观察，提示在刺激周期胚胎形成中染色体不稳定性增加，导致嵌合性和单亲本染色体的比例异常升高。 Vanneste E, et al. Nature Medicine, 2009, 15: 577583.,IVF刺激周期造成染色体异常率增加,一些研究报道了
11、人IVF的早期胚胎阶段的非整倍体和嵌合型染色体比例增加。 Munne S, et al, Human Reproduction 1997, 12: 780784. Katz-Jaffe MG, et al, Fertility and Sterility 2005, 84: 634643. 超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色体非整倍体比例均显著增加。 Verberg MF, et al, Human Reproduction Update, 2009, 15:1329. 比较两组不同剂量的FSH刺激方案，高剂量组的胚胎非整倍体比例显著增加。 Baart EB, et al, Hum
12、an Reproduction, 2007, 22: 980988.,促排卵+IUI的临床指标比较,* P 0.05,南京医科大学第一附属医院生殖中心,各促排卵方案IUI的临床指标比较,* P 0.05,南京医科大学第一附属医院生殖中心,自然周期黄体期的种植窗（WOI）,IVF刺激周期影响子宫内膜的接受性,通常，70%的选择移植的胚胎是种植失败的，其中至少50%的失败是由于内膜失去了接受性。 Norwitz ER et al. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 14001408. 在ART周期, 卵巢刺激影响了正常的黄体功能，观察到种植窗改变和移动。 C. Bourgai
13、n, et al, Hum. Reprod. Update 2003, 9:515522. B.A. Lessey, et al, Hum. Reprod. 2000,15 (Suppl. 6):3950. 许多研究已经证明刺激周期内膜的接受性下降，特别是卵巢对Gn高反应的患者。低雌激素可以使内膜维持一个较好的接受状态，但大剂量雌激素则不利。 Fauser BC, et al, Trends Endocrinol Metab. 2003,14:236242 Simon C, Trends Endocrinol Metab 2003 14:197199,自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达,基因
14、芯片方法对自然周期和刺激周期黄体期和种植窗子宫内膜的调控因子表达分析： COH和自然周期在LH/HCG+1+9的基因表达是很相似的。 但是在LH/HCG+7的种植窗阶段基因表达有很大差别。,Horcajadas et al. J Clin Endocrinol Metab, November 2008, 93(11):45004510,自然和刺激周期内膜基因的差异性表达,这些研究结果提示，在特定的时段中，COH的子宫内膜达不到“接受”状态。COH内膜的细胞结构在种植窗期并没有建好。显然这是对胚胎种植是有害的。 在延迟表达的基因中，VEGF和MAP2K1基因在调节聚类分析的正中位置，提示内膜异常
15、的血管化和蜕膜化功能，关系到一系列的内膜事件。 Horcajadas et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(11):45004510,ART的高多胎率导致晚期流产率增加,南京医科大学一附院临床生殖医学科,双胎是ART的并发症,双胎妊娠被公认为高危妊娠，比较单胎，伴发的罹病率和死亡率升高。 ESHRE指出ART的结局应是生育一个健康孩子，双胎被视为并发症。 IVF双卵双胎新生儿结局明显差于非IVF双卵双胎。 初产双胎的中期妊娠流产率、早产率、一胎存活率等指标差于经产妇女。,Allen VM, Am J Obstet Gynecol, 2002;186:
16、9102. Land JA, Hum Reprod, 2003;18:4557. BJOG, 2010. 117(6): 676-82. Arie Berkovitz, Fertility and Sterility, 2010, 93(6):1957-1960.,ART预防流产的策略 温和刺激,GnRH-A方案使用较小剂量的Gn，减少OHSS的风险，获得相似的妊娠率。 Bouchard P and Fauser BC. Fertil Steril, 2000 微刺激促排卵方案，可以减少取消率，增加每位患者的总周期数，增加一段时间内患者可尝试的周期数、避免常规刺激周期的副作用，药物费用显著减少，增加每位患者总的活产数。 E.M.E.W.Heijnen et al. Human Reproduction. 2004 温和的卵巢刺激，减少注射的痛苦、减少激素药物引起的不适和副作用、减少卵泡监测的压力，治疗趋向于舒适。微刺激方案在5枚卵时获得理想的胚胎种植率，而常规方案取到10枚卵时才能获得。 M.F.G. Verb
