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1、化疗的基本知识及 常用的化疗新药,化疗的基本知识,化疗的目标及分类 化疗适应症(适用、慎用/禁用） 化疗药物分类（来源/化学结构、增殖动力学） 化疗药物的药理作用机制 多周期给药、联合化疗 化疗不良反应 化疗失败及耐药,第一部分,化疗的目标,治愈肿瘤 延缓癌肿转移 减轻肿瘤症状 尽量减少毒性反应,化疗的分类,根治性化疗 辅助化疗根治性手术后 新辅助化疗手术或放疗前 姑息性化疗 研究性化疗,慎用或禁用化疗（停药指征）,骨髓造血功能差，白细胞总数70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者 精神病人或完全不能合作治疗者 贫血、营养不良及血浆蛋白低下，一般状况衰竭者 食管、胃肠道有穿孔倾向者 妊娠、哺乳妇女不宜使
2、用 过敏体质患者慎用,化疗适应症(适用、慎用/禁用）,1940,1970,1990,肿瘤药物的发展,氮 介,1942年,近代恶性肿瘤化疗学形成的起点,顺铂、阿霉素,1970年代,肿瘤内科治疗一个新的里程碑,紫杉醇类,近年来,作用机制新颖，最重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌药物,培美曲塞,化疗药物的分类 按抗癌药物的来源、化学结构分类 按细胞增殖动力学分类,烷化剂 氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安 抗代谢药物 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、环胞苷、吉西他滨、培美曲塞 抗癌抗生素 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素D、表阿霉素、米托蒽醌 抗癌植物类 长春瑞宾、长春新
3、碱、VP-16、伊立替康、紫杉醇、多西他赛 激素及内分泌药物 泼尼松、已烯雌酚、他莫昔芬、来曲唑 杂类 卡铂、顺铂（铂类）、去甲斑螯素 生物反应调节剂 干扰素、IL-2、香菇多糖、胸腺肽,按抗癌药物的来源、化学结构分类,细胞周期非特异性药物（CCNSA） 杀死各时相的肿瘤细胞（包括G0期细胞） 烷化剂、抗癌抗生素、激素类 呈剂量依赖性（正相关） 大剂量间歇给药,细胞周期特异性药物（CCSA） 杀伤增殖期（S期、M期）的细胞，G0期细胞不敏感 抗代谢药、抗癌植物药 给药时间依赖性 持续性输注、小剂量给药 周期时相特异药物 药物选择性作用于某一个时相,按细胞增殖动力学分类,抗代谢药（培美曲塞）,S
4、 (2-6h) DNA合成,G2 (2-32h) DNA合成后期,M (0.5-2h) 有丝分裂期,烷化剂 抗癌抗生素,G1 (2-h) DNA合成前期,G0期（静止期）,长春碱类药物,有丝分裂抑制剂,紫杉类（多西他赛）,化疗药物作用各细胞周期,各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线,100,0.1,0.01,1,10,骨髓干细胞,淋巴瘤细胞,化疗药物的药理作用机制,（一）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。 抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。 抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞
5、苷。 抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 （二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 （三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物 抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。,化疗药物的药理作用机制,（四）影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。 长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。 干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱。 干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 （五）调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。,化疗药物的药理作用机制,培美曲塞,多西他赛,为什么 化疗要多周期、联合给药,？,化疗药物多周期治疗？
6、 -化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律,不论总的瘤细胞负荷的数量如何 ,一定量的抗癌药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须反复多次化疗才有可能得到完全缓解。,为何采用联合化疗？,不同药物作用于细胞周期的不同时相 肿瘤细胞的时相差异 ,单一药物难以完全杀灭 优化的多药组合可能发挥协同作用 避免毒性相加的优化组合 ,有利于减轻化疗毒性 Goldie Coldman假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效,化疗药物的不良反应,抗癌药物不良反应发生时间,WHO对化疗不良反应的分类,普遍性毒性：抗癌药物一般共有的 食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发 特殊性毒性：与特定药物有关 长春新碱：神
7、经毒性 环磷酰胺、异环磷酰胺：尿路刺激症状、出血性膀胱炎 蒽环类药物：心肌毒性 博来霉素：肺毒性 L-门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇：过敏反应 顺铂：肾毒性、高频听力障碍,影响不良反应发生的因素,化疗药物种类、剂量、应用方式 用药方案（药物组成、用药顺序） 是否合并放疗,以往治疗情况（用药总量、治疗方案数量、是否接受过放疗） 与末次治疗的间隔时间 全身状况 是否合并其他疾病,治疗性因素,患者本身因素,化疗药物与其他药物间的相互关系,CTX：环磷酰胺；MTX：甲氨碟呤；BCUN：卡氮介；5-FU：氟尿嘧啶；6-MP：巯嘌呤；ADM：阿霉素；PCZ：甲基肼；DDP：顺铂,不良反应分级标准,Karno
8、fsky毒性分级,WHO分级标准：0、I、II、III、IV,化疗毒副作用及处理,抗肿瘤药物非血液毒性时剂量调整,出现III-IV度毒性,再次给药 剂量减少25%-50%,再次减少25%-50%或停药,调整剂量后仍导致III-IV度毒性,抗肿瘤药物血液毒性时剂量调整,化疗失败的原因,对抗癌药物敏感的肿瘤化疗无效，或治疗后复发 化疗方案、给药剂量、途径、持续时间等治疗策略不合理 首次治疗不彻底 没进行有效的减少肿瘤负荷的手术和（或）放疗 癌细胞进入“庇护所”，如癌细胞进入血脑屏障后，因大多数抗癌药物不能或很少透过血脑屏障而使之形成转移 组织学存在着多成分细胞，化疗消灭了敏感细胞而拒抗肿瘤细胞却残
9、存繁殖 癌细胞产生耐药性主要根源之一,化疗药物耐药性的产生原因,癌细胞膜通透性的改变，化疗药与携带物异常结合使药物进入癌细胞受阻 抗癌活性物质分解过程加速，药物相对浓度降低 有关酶的减少或活性改变，药物难以转化成有效成分 合成靶酶活力增加，或出现新的染色体而合成新靶酶 癌细胞代谢变化所致的反馈机制变化 癌细胞中所含修复酶活力的增加 癌组织血运或血供变化，药物到达靶组织的浓度降低 癌细胞进入庇护所 抗癌药对癌细胞的影响未达损害下一代细胞正常增殖或代谢，而产生异常的遗传信息而致耐药,常用的化疗新药,第二部分,常用的生物碱类化疗药,多西他赛（多帕菲） 紫杉醇 长春瑞宾（复昔/欣瑞金） - - -影响
10、微管蛋白的聚合、阻碍纺锤丝的形成 伊立替康（亿迈林） - - -诱导DNA损伤，阻断DNA复制，引起细胞死亡,多帕菲多西他塞注射液,光明、希望缘自多帕菲！,联合顺铂唯一胜出长春瑞滨联合顺铂标准方案, 成为FDA 2003年批准的肺癌一线新含铂方案, 并成为NCCN 2005年推荐的肺癌一线治疗方案。,含多西他赛的辅助化疗方案已经成为乳腺癌术后辅助治疗中颇具优势的方案，给更多的患者带来了长期无病生存的希望,DCF方案成为晚期胃癌治疗新的里程碑，其疗效结果也成为其他新的联合化疗的比较标准,是迄今为止第1个也是唯一的对激素耐药的前列腺癌患者具有明确生存益处的化疗药物，在前列腺癌的治疗和研究中具有里程
11、碑意义。,多帕菲临床推荐,以多帕菲为基础的化疗方案，可作为淋巴结阳性的乳腺癌患者术后辅助治疗的首选 多帕菲联合蒽环类，可作为一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的联合化疗方案 多帕菲与顺铂联合，是一线治疗晚期非小细胞肺癌的理想方案 在蒽环类治疗失败或耐药的转移性乳腺癌患者中，多帕菲作为二线用药，疗效确切 以铂类为基础化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌中，多帕菲仍为活性很高的单药 多帕菲与卡培他滨联合，可作为二线治疗晚期乳腺癌的首选 多帕菲尚适合卵巢癌、胃肠道癌、头颈部癌等的治疗,多西他赛的不良反应与禁忌症,骨髓抑制：主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，呈剂量依赖性 过敏反应 体液潴留和水肿 胃肠道反
12、应：腹泻、恶心、呕吐 注：其不良反应皆常见，且容易处理,预防使用地塞米松,一、不良反应,二、禁忌症,1、对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人； 2、白细胞数目小于1500/mm的病人； 3、肝功能有严重损害的病人。,以下患者禁用,欣尔金紫杉醇注射液,广谱抗肿瘤活性，对多种人癌细胞有显著抑制作用,适应症：卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、恶性黑色素瘤等 常用剂量：135-175mg/m2 是首个第一代紫杉类抗癌药物，是非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌辅助治疗的一线治疗药物。该药于1992年获得FDA批准在美国上市。 “紫杉醇顺铂”为标准方案非小细胞肺癌的一线治疗。 紫杉醇是上世纪90年代国际上广泛
13、认同的、突破性的抗癌药物，在抗肿瘤药物中市场份额占首位，至1999年，其年销售额已达10亿美元。 目前厂家较多，泰素为代表,紫杉醇的作用机制和临床推荐,作用机制,诱导和促进微管蛋白聚合，抑制细胞有丝分裂和增殖 诱导癌细胞凋亡 增强机体免疫力,临床推荐,1、难治性卵巢癌的首选用药 2、乳腺癌现行治疗的一线方案 3、非小细胞肺癌的一线治疗用药 4、其他敏感的恶性肿瘤化疗用药（头颈部肿瘤、消化道肿 瘤等）,紫杉醇不良反应,骨髓抑制：为剂量限制性毒性，呈时间依赖性，IV度中性粒细胞减少发生率为47%，延长输注时间可增加其骨髓毒性 过敏反应：40%，为剂量非依赖性毒性 神经毒性：60%，与顺铂联用尤为突
14、出 心血管毒性：限制了其在乳腺癌等方面的应用 骨关节和肌肉疼痛：35%，在接受G-CSF治疗的患者中更为常见 胃肠道反应 肝脏毒性 脱发：较严重，80%,紫杉醇,过敏反应和骨髓抑制严重，会导致治疗的不连续 心脏毒性不好处理，需进行心脏监护 注射器要求 与顺铂、蒽环类等药物联用易增加毒性 延长输注时间增加骨髓毒性、缩短输注时间增加神经毒性 有些相关副反应不好处理（神经毒性、肝脏毒性、脱发等）,复昔酒石酸长春瑞滨注射液,新一代长春花生物碱,适应症：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌 常用剂量：只能静脉给药，短时间冲入 单药25-30mg/m2 联合用药20-25mg/m2 1990年批准上市
15、，是治疗NSCLC和乳腺癌最有效的药物之一 诺维本为代表,长春瑞滨的作用机制,长春瑞滨主要作用于肿瘤细胞G2期（DNA合成后期），属细胞周期特异性药物。G2期主要是合成纺锤体蛋白，纺锤体蛋白的基本结构是微管，微管由微管蛋白聚合而成。微管有两组：有丝分裂微管和轴突微管. 长春瑞滨可以阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使肿瘤细胞的分裂增殖停止于有丝分裂中期，从而产生抗肿瘤作用。,长春瑞滨不良反应,血液学毒性：为剂量限制性毒性，白细胞和中性粒细胞降低常见 局部刺激及静脉炎：外渗引起组织坏死、溃疡、蜂窝组织炎 神经毒性 胃肠道反应 呼吸道毒性：呼吸困难、支气管痉挛 脱发：中度、进行性 肝脏毒性
16、：严重时可出现肝坏死,长春瑞滨,常用于NSCLC、乳腺癌 不良反应比较严重，且难以处理 治疗过程中必须在严密的血液学监测下进行 在进行包括肝脏放疗时禁用 局部刺激严重，注射带来不便 可诱发突变 严重的不良反应，临床使用受到限制,亿迈林盐酸伊立替康注射液,FDA继5-FU以来，唯一批准用于晚期大肠癌的一线治疗的化疗药 为晚期/转移性结直肠癌患者提供更好的临床效益,美国批准适应症：晚期大肠癌的一、二线治疗 日本批准适应症：肺癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、非霍杰金氏淋巴瘤。 中国批准适应症：本品适用于晚期大肠癌患者的治疗:与5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。,亿迈林的作用机制,伊立替康为拓扑异构酶I（topoI）的抑制剂，可特异性地与topoI结合，
