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1、他汀安全性解读,2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD）作为整体管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降胆固醇减少ASCVD风险指南,Neil J. Stone,ASCVD 第一次出现在指南的标题,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病,他汀类药物的问世， 为ASCVD的防治提供了解决之道,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive pro
2、tein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,他汀,他汀治疗获益毋庸置疑， 但也需全面了解安全性,FDA关于他汀类药物风险的增加意见,他汀预防心血管事件的价值是明确的,他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识,http:/www.fda.gov/,需重点关注他汀治疗的五类安全性问题,他汀相关主要安全性问题,肝脏安全性,肾脏安全性,肌肉安全性,新发糖尿病,亚裔人群的 安全性,肝脏安全性,他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C. Circulation 20
3、02;105:2341-2346.,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project) ULN: upper limit of normal（正常值上限） ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）,* 大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告： 诸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,孤立性肝转氨酶升高 肝脏损害,2014年美国脂质学会(NLA)
4、他汀安全性评估报告： “肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。” “这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。”,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.,2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书： 他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑,包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol
5、(fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and
6、Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药后出现临床指征时; 2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师; 3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13); 4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好,0.11%,0.6%,10mg,80mg,阿托伐他汀组
7、 持续ALT/AST大于3ULN的发生率,对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,AST: Aspartate transaminase （天门冬氨酸氨基转移酶）,肌肉安全性,FDA不良事件报告系统,由卫生专业人士、消费者、药厂自发提交FDA药物不良事件报告系统（AERS）,FDA不良事件报告系统数据库,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,2011 FDA不良事件报告数据分析： 不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE
8、2011; 6(12): e28124.,虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关,Proportional reporting ratio (PRR),注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则 信号：药物相关的不良反应事件,2012FDA不良事件报告系统数据分析： 不同他汀的肌肉安全性,调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。 在不良事件的不同类别中
9、，以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较 调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：横纹肌溶解，肌痛肌病肌炎的复合事件，非肌肉相关的不良事件，恶心症状,相对风险,PLoS ONE 2012;7(8):e42866,2010FDA安全公告： 高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险,FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationf
10、orPatientsandProviders/ucm204882.htm,荟萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好,对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,肾脏安全性,2011 FDA不良事件报告数据分析： 不同他汀的肾脏安全性,四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值 未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号,Proportional reporting ratio (PRR),未检测到,未检测到,PLo
11、S ONE 2011; 6(12): e28124.,信号：药物相关的不良反应事件,CARDS亚组分析： 阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好,CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响,Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.,在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR 每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72; P=0.03）,Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.,TNT研究： 阿托伐他汀80mg强化治疗对D
12、M+CHD 患者的eGFR无不良影响,TNT研究入选10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功能数据记录）。 CKD定义为eGFR60 mL/min/1.73 m2 (MDRD法）,PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异,高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237) 空腹LDL-C 90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗3月,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变,高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353) 1
13、型或2型糖尿病 空腹LDL-C 90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗3月,PLANET研究基金来自于阿斯利康公司,1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7 2. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,PLANET1,PLANET 2,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中， 阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒
14、伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,PLANET I： DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1,PLANET II： 无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7,2. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,#ASCVD : atherosclerotic cardi
15、ovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病,eGFR改变 (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1.2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中 阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好,PLANET I： DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1,PLANET II： 无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2,1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/N
16、CT00296374?term=PLANET&rank=7 2. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,2014年最新荟萃分析： 未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加,研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件 在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中， 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 (0.04% vs 0.10%, p=0.162),Am J Cardiol. 2014 Apr 3.,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,Treatment Events N,Control Events N,IDEAL,TNT,PROVEIT TIMI /A to Z,0 49
