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1、,-内酰胺酶抑制剂合剂在抗感染治疗中的地位,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁 革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶 内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗 新的内酰胺酶抑制剂合剂,革兰阴性菌分离率70%,CHINET 2007-2013,革兰阴性菌的构成,CHINET 2007-2013,前6位革兰阴性菌中，肠杆菌科细菌与糖非发酵菌各3个,临床最常见的革兰阴性菌（%）,CHINET Data,肠杆菌科细菌耐药情况,肠杆菌科细菌耐药现状,2014 CHINET,非发酵菌耐药情况,2013 CHINET,非发酵菌耐药现状,
2、2014 CHINET,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁 革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶 内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗 新的内酰胺酶抑制剂合剂,-内酰胺酶是最重要的耐药机制,N Engl J Med. 2008;358:1271-81. Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,Updated information of -lactamases,http:/www.lahey.org/Studies/,TEM:221 SHV:189 OXA:43
3、4 CTX-M:160 CMY:129 IMP:48 VIM:40 KPC:22 NDM:12 ,截至2014.10.23,1250种,Curr Issues Mol Biol, 2014. 17: p. 11-22.,ESBLs,A类： SHV：100种，1983年 TEM：100种，1984年 CTX-M：约160，1989年 D类：OXA型ESBLs:主要是OXA-2 和 OXA-10组, 主要存在于铜绿；1991年 其他少见型： PER, VEB, TLA, GES, IBC, BES, SFO,2019/4/19,CTX-M呈全球流行,肠杆菌科细菌ESBLs检出率高,2014年CHI
4、NET产与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）,2014年CHINET产与非产ESBLs克雷伯菌属的耐药率（%）,头孢菌素酶（AmpC),AmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被-内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中 诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等 非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受-内酰胺类抗生素等诱导,AmpC酶流行现状,全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，AmpC酶阳性
5、为13.3% 其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高 AmpC阳性菌株对-内酰胺类药物耐药率超过50%，显著高于非产酶株。,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,碳青霉烯酶流行现状,产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48 中国CRE产生最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达30%左右,-内酰胺类/
6、-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,blaKPC菌株分布及基因型,blaKPC基因型,KPC-1/2,菌 株 分 布,KPC-22,KPC-3,KPC-4,肺炎克雷伯菌,沙门菌,产酸克雷伯菌,枸橼酸杆菌,铜绿假单胞菌,大肠埃希菌,鲍曼不动杆菌,肠杆菌科,阴沟肠杆菌,非发酵菌,http:/www.lahey.org/studies/,以KPC-2和KPC-3型最为流行,blaKPC的全球流行,Munoz-Price, Lancet Infect Dis, 2013,有碳青霉烯酶活性的OXA酶,OXA-23-like -lactamase OXA-40/24-like -lactamase OX
7、A-51-like -lactamase OXA-58-like -lactamase OXA-134a-like -lactamase OXA-143-like -lactamase OXA-48-like -lactamase,OXA-48的流行,Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918,Global spread of New Delhi metallo-lactamase-producing K. pneumoniae, as of June 2012,产NDM-1细菌以惊人的速度迅速播散 现已呈全球流行，传染源指向印度半岛,Lancet Infect
8、 Dis.2010, 10(9): 597-602 Antimicrob Agents and Chemother, 2009, 53(12): 5046-54 wwwnc.cdc.gov,中国NDM-1阳性菌株分布,黄色区域：筛查覆盖省份 ：阳性菌株来源,CHINET 20052014 CRE的比例逐年上升,中国感染与化疗杂志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *。,2005-2014年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 碳青霉烯类耐药率（%）,2005-2014年CHIN
9、ET耐药监测不动杆菌属 碳青霉烯类耐药率（%）,year,%耐药率,2005-2014年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁 革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶 内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗 新的内酰胺酶抑制剂合剂,应对-内酰胺抗生素耐药策略,开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 开发其他抗菌药物（替加环素等） 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案,-内酰胺/-内酰胺酶抑
10、制剂复合制剂是目前最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略,-内酰胺酶抑制剂,抑制耐药菌产生的-内酰胺酶 常与-内酰胺类抗生素联合使用 能使抗生素中的-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用 根据-内酰胺酶抑制剂的结构 分为含有-内酰胺环结构的抑制剂 不含-内酰胺环结构的抑制剂,中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809,主要的-内酰胺酶抑制剂,常用的-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦 三者均含有-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂,中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较,中国临床药学杂志.1999;8:77
11、-79.,舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同 他唑巴坦的抑酶强、稳定性较好 克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小,FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5.,30,42,4,36,56,154,11.5,179,大肠 (产TEM-1),大肠 (产K-1),肺克 (产TEM-1),肺克 (产K-1),膜穿透系数*,*：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强,酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别,舒巴坦他唑巴坦,FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌,微弱的抗菌作用，对多
12、数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用 抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦 抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性 不增加不良反应 舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性,三种常用-内酰胺酶抑制剂作用特点,-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则,-内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱 -内酰胺类已在临床广泛应用，细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶 -内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化 -内酰胺类与酶抑制剂的药动学特征基本吻合 药物相互作用与安全性,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适
13、应症,-内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用,44,-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证,产内酰胺酶细菌感染 中重度感染的经验治疗 需氧菌与厌氧菌的混合感染 口服制剂也可用于社区常见感染的治疗 原则上不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁 革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶 内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗 新的内酰胺酶抑制剂合剂,BLICs在社区获得性肺炎的应用,阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案 阿莫西
14、林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯,对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择； 晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择,BLICs在医院获得性肺炎感染的应用,3、 呼吸机相关性肺炎（VAP）,呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013) 中华内科杂志,根据2010版IDSA复杂腹腔感染诊指南及国家抗微生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推荐代头孢菌
15、素联合甲硝唑，或内酰胺酶抑制剂复合制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或内酰胺酶抑制剂复合制剂。 哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。,BLICs在腹腔感染的应用,-内酰胺酶类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,腹腔感染常见病原菌对头孢哌酮舒巴坦耐药率均较低,BLICs在粒缺伴发热的应用,低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉 高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类 初始治疗不
16、常规覆盖耐药阳性菌,中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南. 中华血液学杂志 2012,BLICs在尿路感染的应用,静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸 口服：阿莫西林克拉维酸,林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-1109,病原菌构成比（%）,BLICs在盆腔感染的应用,比例（%）,中华医院感染学杂志.2014;15,主要内容,常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁 革兰阴性菌耐药机制-内酰胺酶 内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗 常用内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗 新的内酰胺酶抑制剂合剂,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,BLICs在不动杆菌治疗的应用
