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1、口服抗凝药安全性评价,哈尔滨医科大学附属第一医院 药学部 刘 璐,凝血过程,凝血过程是一系列凝血因子相继被激活 (罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子)，最终形成纤维蛋白的过程 通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。,Kroegel C,et al Respiration 2003;70:730.,2,抗凝药物的发展历史,在20世纪中期，发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林 1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠) 2004年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群/
2、美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场2008年，达比加群上市 2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班) 2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症,1. European Medicines Agency. London, February 2006 (Doc. EMEA/57827/2006).,3,Va,抗凝药物的作用靶点,X,TF,II,I,普通肝素,低分子肝素,ATIII = antithrombin III，抗凝血酶III,抑制,新型口服直接凝血酶抑制剂 达比加群酯 (BI),4,4,新型抗凝药,5,达比加群酯,用于心房颤动患者卒中
3、和全身性栓塞的预防,VTE一级预防,2008,2010,2011,2013,德国和英国上市,美国食品药品管理局（FDA）,欧洲药品管理局（EMA）,国家食品药品监督管理总局（CFDA）,第一个上市的新型口服抗凝要药物,6,达比加群酯,药代动力学,口服后转化,代 谢,肝脏内通过特殊酯酶类进行转化，而不经过细胞色素P450代谢，从而降低了与多种药物间的相互作用。 P-糖蛋白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果 P-糖蛋白转运抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。 应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆时达比加群酯应减量至75mg，2次/d。,7,达比加群酯,排泄,80%肾脏清除,大于7
4、5岁或中度肾功能不全,达比加群酯应根据肾功能调整剂量,给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率30-50ml/min）使用时应减量。,应用较低剂量的达比加群酯（150mg1次/d）或依诺肝素（40mg1次/d），预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为4.3%和6.4%风险比（HR）=0.68,大出血发生率分别1.5%和2.7%（HR=0.54）,药代动力学,8,达比加群酯安全性,预防血栓,出 血,BISTRO II 研究达比加群酯预防全髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性。,9,*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率30
5、 mL/min, 活动性肝病和妊娠； BID = 一天2次; INR = 国际标准化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395,RE-LY试验:,主要目标: 明确达比加群的疗效不劣于华法林 中位随访2年：最短1年，最长3年,伴1个危险因子的房颤患者 不存在禁忌症*,达比加群酯 110 mg BID,华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0),达比加群酯 150 mg BID,确诊的房颤伴至少一项： 1.既往卒中TIA或全身
6、栓塞 2. LVEF40%以下 3.症状性心衰NYHA2级 4.年龄75岁以上 5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病,达比加群酯安全性,10,达比加群酯安全性,RE-LY试验研究结果,11,达比加群酯安全性,研究结论 与华法林比较,达比加群110 mg,每天2次,卒中和系统栓塞发生率相似,而主要出血发生率降低 达比加群150mg,每天2次,卒中和系统栓塞发生率降低，而主要出血发生率相似。 消化系统不良反应达比加群酯高于华法林 未出现肝脏毒性,12,达比加群酯安全性,Sardar等14527例房颤患者Meta分析 达比加群酯与华法林相比并没有显著增加胃肠道出血风险。,71683例房
7、颤患者风险,71683例房颤患者达比加群酯与华法林比较,胃肠出血风险较高HR=1.25,13,达比加群酯安全性,14,达比加群酯安全性,心肌梗死（MI）风险,15,达比加群酯安全性,解毒方式 目前达比加群酯无特异性解毒剂，血液透析可在2-3h内清除60%的达比加群酯，可作为药物所致出血的急救手段。,16,利伐沙班,欧洲药品管理局批准用于肺动脉栓塞的治疗，成人复发性深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的预防,2008,2009,2011,2013,首个口服直接a因子抑制剂,我国上市：适应证是预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓形成。,美国FDA批准该药用于非瓣膜性房颤所致卒中和全身性栓塞的预防,在加拿大和欧
8、 盟获准上市,17,利伐沙班,药代动力学,经胃吸收并通过肝肾双通道清除，67%在肝脏内经CYP3A4代谢为无活性的形式。33%由肾脏排出。,正在服用CYP3A4和P糖蛋白抑制剂（酮康唑、伊曲康唑）或诱导剂（卡马西平、苯妥英钠、利福平）者以及中、重度肝脏疾病患者（ Child-Pugh B级和C级）者不宜应用利伐沙班。,18,利伐沙班的安全性,* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病 或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞,至少需要 2或 3项*,ROCKET AF - 研究设计,19,事件发生率为每10
9、0病例每年 基于治疗人群的安全性,利伐沙班的安全性,ROCKET AF主要安全性终点,20,利伐沙班的安全性,Einstein 利伐沙班和标准方案（依诺肝素序贯华法林）对急性深静脉血栓和急性肺栓塞的疗效和安全性。 2组效果相似，但利伐沙班组大出血发生率更低（HR=0.54）,Rubboli等 期临床研究显示ACS患者应用利伐沙班联合双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）治疗，大出血发生率明显增加，联合应用仍需谨慎,21,2012-2013,2011,2010,2007,1990s,90年代中，科学家在杜邦实验室发现了一个改变历史的 新型口服Xa因子抗凝剂分子,2007年4月26日，百时美施贵宝与辉
10、瑞达成一项全球性合作协议，联手开发阿哌沙班,2010年 ADVANCE 2-3（阿哌沙班用于全膝/全髋关节置换术后VTE预防）研究发表于著名的柳叶刀和新英格兰医学杂志1,2,VTE：静脉血栓栓塞症,2011年5月20日，欧洲药品管理局正式批准阿哌沙班用于择期膝/髋关节置换术后成年患者VTE预防 英国及欧盟27个成员国均已上市,2012年，ACCP-9指南推荐全髋或全膝关节置换术的患者应用阿哌沙班预防VTE3 2013年1月获得SFDA批准，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE),阿哌沙班,1. Lassen et al. Lancet 2010;375:807-
11、15. 2. Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:2487-98. 3. Chest 2012;141;e278S-e325S,ACCP-9：2012年美国胸科医师学会(ACCP)颁布了第九版血栓预防和治疗指南,22,吸收,阿哌沙班,分布,代谢,消除,吸收主要发生在肠道 口服生物利用度约为50% 3-4小时达血药峰浓度 胃肠道pH 不影响吸收 进食高脂肪、高碳水化合物食物不影响阿哌沙班的吸收,分布容积：21L 阿哌沙班与血浆蛋白结合率：87%,消除涉及多种机制，包括(经肝脏)代谢以及原型药物经胆汁和肾脏的消除 -肾脏清除约占总清除的27% 单次口服14C阿哌
12、沙班后，血浆、尿液和粪便中主要的药物相关成分是原型药物（约70%） 阿哌沙班不会产生具有药理学活性的人体特异的代谢产物或循环代谢产物,主要由肝脏代谢 阿哌沙班给药约3天后达稳态血药浓度 终末半衰期约为12小时 通过CYP-3A4代谢,Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007a; Geneva, Switzerland. P-M-664. Frost C et al. Poster presented
13、 at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007b; Geneva, Switzerland. P-M-665. Frost C, et al. Can J Clin Pharmacol 2008;15 (3):e469. Abstract 102. Raghavan et al. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81 Roser-Jones C, 121:1523-1532.,23,阿哌沙班治疗方案均为: 2.5 mg BID，术后12-2
14、4小时起始给药,III期临床研究,阿哌沙班的安全性,24,严重VTE*发生率(%),总VTE/全因死亡*发生率 (%),阿哌沙班的安全性,RRR：相对风险减少 *总VTE/全因死亡：症状性或无症状性DVT，非致死性PE，全因死亡的复合终点 *严重VTE：症状性或无症状性近端DVT，非致死性PE，VTE相关死亡的复合终点,Lassen MR, et al. Lancet. 2010; 375(9717):807-15.,38%RRR,P0.0001,阿哌沙班 2.5mg BID,依诺肝素 40mg QD,阿哌沙班 2.5mg BID,依诺肝素 40mg QD,50%RRR,P=0.0186,25
15、,ADVANCE 2(膝关节置换研究),阿哌沙班的安全性,P0.001,P=0.01,Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2010; 363(26):2487-98,RRR：相对风险减少 *总VTE/全因死亡：症状性或无症状性DVT，非致死性PE，全因死亡的复合终点 *严重VTE：症状性或无症状性近端DVT，非致死性PE，VTE相关死亡的复合终点,阿哌沙班 2.5mg BID,依诺肝素 40mg QD,64%RRR,总VTE/全因死亡*发生率 (%),60%RRR,阿哌沙班 2.5mg BID,依诺肝素 40mg QD,严重VTE*发生率(%),26,ADVANCE
16、 3(髋关节置换研究),阿哌沙班的安全性,Lassen et al. Lancet 2010;375:807-15. Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:2487-98,CRNM : 临床相关非大出血事件,Lassen MR, et al. Lancet. 2010; 375(9717):807-15. Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2010; 363(26):2487-98,ADVANCE2(膝关节置换研究)1治疗疗程10-14天,ADVANCE3(髋关节置换研究)2 治疗疗程32-38天,27,ADVANCE 2/3中国亚组(共纳入425例患者） 总体疗效与安全性结果与全球研究一致,主要疗效终点：所有VTE和全因死亡事件的复合终点； 重大VTE事件：近端DVT、非致命性PE和VTE相关死亡的复合终点,Apixaba
