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1、概 述 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展,第2章 临床药代动力学 (Clinical Pharmacokinetics),第1节 概 述,药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律的学科 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄 应用药代动力学的原理设计和完善给药方案,概 述,预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药
2、物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案(新药研究),重要意义,吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 excretion,第2节 药物的体内过程,新发展：ADME/T 区别：ADME与PK Excretion versus elimination,A D M E,Diagnosis & Drug Selection,Toxicity &/OR Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,药物的治疗过程,药物的体内过程,Metabolism,指药物未经化学变化而从给
3、药部位进入血液循环的过程 只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸收的多少与难易，决定药物作用,吸 收,静脉内给药无吸收过程 气雾吸入腹腔注射舌下直肠肌注皮下口服皮肤,给药途径与药物吸收,影响药物口服吸收的因素,药物因素: 脂溶性、离解度、剂型、DDI 机体因素: 胃肠道pH值: 胃pH1-3，肠pH4.8-8.2 胃排空与肠蠕动: 蠕动促进崩解与溶解 胃肠内容物: 食物稀释、吸附药物和延缓胃排空 首关效应: 硝甘 普萘 异丙肾 利多,酸性酸透、碱性碱透（吸收） 肠道细胞的首关效应 酸性碱排、碱性酸排（排泄）,舌下给药：血流丰富、无首关效应；硝酸甘油、异丙肾等 直肠给药：减少胃肠刺激，避免首关效应
4、；吸收不如口服迅速和规则,皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过，适用于局部治疗 注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注射快于皮下注射 鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液体、气雾剂,消化道外给药,分 布,药物从系统循环向器官和组织的转运 药效决定于药物向靶器官的分布 消除决定于药物向代谢排泄器官的分布 分布与药效和毒性密切相关,血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 生理屏障,影响药物分布的因素,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示 结合率大于0.9，表示高度结合 酸性药物与白蛋白结合 碱性药物与
5、1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合,药动学：游离型or总浓度,结合是可逆的，结合与解离动态平衡 饱和性 达饱和时，再增加药量，浓度骤增 竞争性：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应 血浆蛋白过少，药效增强或中毒,蛋白结合率临床意义,药物向组织分布及蓄积,药物进入组织细胞多属被动扩散 脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少 膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静脉窦缺乏完整的内皮 蓄积：药物与组织成分可逆的非特异结合，使组织浓度高于血浆浓度 小分子药物(200800)易吸收 胞内pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性药物易
6、进入,血脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围 被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度 乙醚、硫喷妥等易进入,药物向中枢神经系统中的分布,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ） 水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过,胎盘屏障,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化 代谢的临床意义 药效活性增加或减少 毒性增加或减少 极性（连接基团和极性集团）的增加或减少,代 谢,代谢过程并不完全等同于解毒过程,生物转化分为两相,相反应：包括氧化、还原或水解，主要由细胞色素P450执行 相反
7、应：结合反应，UGT常见,年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低 遗传差异：种族(异烟肼)和个体间遗传因素影响(G6PDH)；药物代谢酶多态性分布 病理状态,影响药物代谢的因素,诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素 共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期 本质：药物增加酶的产量 抑制剂：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素 本质：药物抑制酶的活性,药物诱导和抑制,P450与CYP 底物特异性和代谢谱有交叉性,定义：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程 途径：药物可通过肾、肺
8、、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄,排 泄,肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官,肾脏-肾单位-肾小管,滤过：游离药物及其代谢物通过肾小球滤过进入肾小管 分泌：弱酸性药物载体，弱碱性药物载体,多为主动转运；均为非特异性，可发生竞争性抑制 重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散 脂溶性大的药物易被再吸收 代谢物极性通常大于原形，易被排泄 尿液pH影响重吸收,药物肾排泄过程,碱性酸排、酸性碱排,至少有三个独立载体主动转运系统： 阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等 阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素 中性化合物转运系统：如强心苷等 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物
9、相互竞争的现象,胆汁排泄,胆汁排泄-肝肠循环：地高辛,药物与葡萄糖醛酸等结合 排入胆汁 随胆汁到达小肠后被水解 游离药物被重吸收,房室模型 消除速率过程 药代动力学参数及其意义 药代动力学参数计算,第3节 药代动力学基本原理,体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室 房室的划分与解剖位置或生理功能无关 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems),房室模型,假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡 药动学曲线只反应消除过程,开放一室模型 open one-compartment model,中
10、央室: 血流丰富, 分布快; 包括血液, 细胞外液以及心、肝、肾等 周边室: 血流少, 分不慢; 脂肪, 皮肤, 肌肉等 曲线反应分布与消除; 大多数药物适用,开放二室模型 open two-compartment model,消除速率过程,通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为一级、零级和米曼速率过程 排泄，可理解为由体内转运至体外 药物的代谢和排泄都是药物消除,一级速率过程,大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即时药量或浓度成正比，称一级速率过程 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 K T1/2等药动学参数固定 又称线性动力学过程,X为体内可转运的药量，k为一级速
11、率常数,C-T logC-T,零级速率过程,药物的消除速率恒定，与药物浓度无关，称零级动力学，等量转运 特点：通常为主动转运，饱和限速 苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的消除属零级速率过程,式中k为零级速率常数,当CKm，-dC/dt=Vm 当CKm，-dC/dt=Vm*C/Km,米曼氏速率过程,米曼氏速率过程,定义：药物消除低浓度时为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程，称为米曼氏速率过程 当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算 当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算 又称混合动力学过程,C-T曲线,lnC-T曲线,一级,一级,零级,零级,米
12、-曼氏,米-曼氏,半衰期 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度,药代动力学参数及其意义,药物的分布相与消除相,定义：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药物消除一半所需要的时间 特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数,半衰期(half life，t1/2),t1/2 , t1/2 =0.693/Ke,注意事项,肝肾功能降低时消除速率下降，药物可能蓄积导致中毒 重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化 缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变 由于某些组织
13、储存药物或产生活性代谢物，效应半衰期可能长于消除半衰期,Css时100 mg 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125,停药5个半衰期后，体内药物基本全部消除 连续给药5次，体内药物浓度达到稳态 首剂量加倍，迅速达到稳态,5 half-lives = 3/100,消除半衰期的临床意义,Give 100 *5 dosage 1 3.125.96.875 dosage 2 6.2593.75 dosage 3 .12.587.5 dosage 4 25 75 dosa
14、ge 5 .50 50,5 half-lives = 97/100,表观分布容积(Vd),定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积 不真正反映体液的容积或生理空间,动物体重10kg，剂量10mg A药 10mg/L, Vd=1L 血中分布(100),Vd 表观分布容积,Vd =药量/浓度,实际上10kg动物不可能是1L或100L,反映药物分布广泛程度或组织结合程度 低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药 高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等,Vd的临床意义,计算公式：,清除率(C
15、learance，Cl),定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml/min,体内药量随时间变化，Cl仍是一定值 总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和(后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等) Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl相近,特点：,以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和速度,药-时曲线与曲线下面积 (area under concentration-time curve，AUC),生物利用度 (bioavailability)
16、,定义：是药物吸收进入血液循环速度与程度的量度 生物利用度：药物进入全身血循环的相对量(AUC)，表示吸收程度,生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等 化学等值/生物等效/治疗等效 生物等效性研究：AUC、Cmax、Tmax,临床意义,定义：药物固定时间间隔和剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上下波动，该范围即称为稳态浓度 最大稳态血药浓度(Css)max，最小稳态血药浓度(Css)min 平均稳态血药浓度(Css)非常有用，但并非最高值与最低值的代数平均值,稳态血药浓度 (steady-state plasma-concentration，Css),5个t1/2时，血浓度，已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态 首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳 Css与每日总剂量成正比；用药次数多，波动幅度小；反之亦然,临床意义,群体药代动力学及其临
