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1、中药复方制剂的质量标准研究,目录,一、概 述 二、中药复方制剂质量标准研究遵循的原则 三、关键问题与思考 四、小 结,中华人民共和国药品管理法： 第三十二条 药品必须符合国家药品标准 第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准的，不得出厂。 第四十九条 药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。,一、概述,药品质量标准在药品管理中起到重要作用。 （药品）（均一稳定）（安全有效） （指标） （方法） （质量标准）,一、概述,一、概述,质量标准只是控制产品质量的有效措施之一。 药品的质量还是要靠实施药品生产质量管理规范及工艺操作规程进行生产过程的控制加以保证。 只有
2、将质量标准的终点控制和生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。,一、概述,重视质量标准的研究过程 避免条目式、批量化的研究形式 应突出产品特点。,1要紧紧的围绕药物的特性进行研究 处方 成份 工艺 剂型 。,二、中药复方制剂质量标准研究遵循的原则,2.注意 均一性 全面性 安全性 有效性 阶段性,二、中药复方制剂质量标准研究遵循的原则,3.合理的研究过程 确定质量研究的内容 进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度 制定及修订质量保准,二、中药复方制剂质量标准研究遵循的原则,三、关键问题与思考,通过研究，建立的质量标准主要包括： （一）、全面的检测项目 -体现药物的均一性、安全性、有
3、效性 （二）、科学的分析方法 -注意专属性、实用性、可控性 （三）、合理的限度或规定 -注意合理性,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-均一性方面 1、研究建立与工艺路线相关的检测项目 反映多条工艺路线的稳定性：如水提、醇提、生药粉 反映特殊/新工艺的特殊性 。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-均一性方面 2、浸出物、相对密度、总固体等检查的重要性 此检查： 方法简单 体现对总体及未知成份的控制,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-均一性方面 3.特征图谱对于控制药物均一性的意义 基于全成分控制 信息最大化 可以多张图谱 可以屏蔽大峰,三、关键问题与思考,（一）、全
4、面的检测项目-均一性方面 4.单一成分与大类成分共同构建质控平台 单一成分：具有针对性，体现产品特征 大类成分：一种或几种处方药味中，某一类或几类成分较多，或者单一成分含量较低。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-均一性方面 5.【含量均匀度】检查 如含量较低的明确的毒性成分、活性成分等.,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-均一性方面 6.加强基础研究，研究新的指标成分，建立新的检测方法 如： 丹参中的酚酸类成分 千里光中的阿多尼弗林碱 水蛭的抗凝血酶活性,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-均一性方面 7.多指标质量控制的必要性 多种活性成分 多条工艺线路 有效的
5、不稳定性成分 含有毒性成分 挥发性成分 大类成分 。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 1、现代研究已经明确的毒性成分 如： 马兜铃酸、千里光中吡咯里西碇类生物碱，必须研究建立质控项目。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 2、处方中含有剧毒或大毒的药材，内服制剂和处用制剂用于破损皮肤、 粘膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 对中毒剂量与致死量十分接近的剧毒成分，如川乌、草
6、乌、附子、雪上一枝嵩中的乌头碱（双酯型生物碱）、雄黄中的三氧化二砷等，应建立限量测定法，规定含量上限，以确保制剂的安全。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 对既是有毒成分又是活性成分的，如雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤甲素、马钱子中的士的宁、八角枫中的毒黎碱等生物碱、洋金花中的东莨菪碱等生物碱、秋水仙中的秋水仙碱、 桃儿七中的鬼臼毒素等，应建立含量测定法，在制剂中规定严格的含量范围，同时严格控制投料药材中毒性成分的含量，保证制剂的安全和有效。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 3.关注活性成分引起的毒性反应的质控研究 3.1毒性反应关系确切的，临床前需
7、要研究建立有关质控方法。 如处方中含有马钱子，需要建立士的宁的含测方法，并规定范围。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 3.关注活性成分引起的毒性反应的质控研究 3.2报道较多的疑似毒性反应的质控研究密切观察，样品应测定含量，结合临床试验结果判断是否研究建立质控方法。 如果内外报道服用何首乌或含有何首乌的制剂引起黄疸、肝功能异常、急性肝炎等。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 4.与制备工艺有关的 制备工艺带入的，如打孔吸附树脂残留物，有机溶剂残留量等 制备工艺要除去的，如银杏酸，注射剂中的蛋白质，树脂等。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目
8、-安全性方面 5.与药材有关的 如砷盐、重金属的含量，黄曲霉素的限量，农药残留量等。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 6.与制剂稳定性有关的 如测定葡萄糖注射液中五五羟甲基糠醛的含量,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 7.与剂型有关的 如静脉输液、水溶液型滴眼液需要测定渗透压摩尔浓度。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-安全性方面 2、处方中含有剧毒或大毒的药材，内服制剂和处用制剂用于破损皮肤、 粘膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，
9、以确保制剂的安全。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-有效性方面 1.明确的活性成分应研究建立质控项目 如桑枝中的降血糖活性成分1-脱氧野？霉素 红曲的降血糖的活性成分洛伐他汀 水溶性的酚酸类化合物是丹参活血化瘀的主要活性成分,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-有效性方面 2、挥发性成分的质控 如治疗感冒的制剂，挥发性成分大多都是活性成分，同时这些成分又容易在贮藏过程中损失，应研究建立质控方法，既保证制剂的有效性，又控制制剂的均一性。,三、关键问题与思考,（一）、全面的检测项目-有效性方面 3.处方中含有贵细药材的 如含有天然牛黄、西红花等，应对其研究，并应研究专属性的质控
10、方法。,三、关键问题与思考,（二）、科学的分析方法 1. 专属性-指标成分 所选指标成分能对相应药味，以及与此药味以同一工艺制备的制剂有一定的监控作用。 如芦丁、绿原酸、盐酸小蘗碱、齐墩果酸等，存在于许多中药饮片，甚至非药用物质中，选择这样的成分要注意是否具有针对性。,三、关键问题与思考,（二）、科学的分析方法 1.专属性-方法 对照物质的选择。 薄层扫描法、分光光度法、高效液相法的选择。注意含量测定的峰纯度检查、范围、耐用性等。,三、关键问题与思考,（二）、科学的分析方法 2. 实用性 (1) 将单一成分扩大到多成分，如麻黄同时测定盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的含量，味连同时测定小蘗碱、黄连碱、
11、巴马汀等。 （2） 将多成分的分析方法统一处理如采用同一个方法同时测定两种药材中的不同成分。,三、关键问题与思考,（二）、科学的分析方法 3.专可控性 对处方药味进行鉴别研究。 如含量低于万分之一，应研究建立其他成分的含量测定方法。,三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 1.1 含量限度的表示方法-现状 下限：大多数采用该方法 上限：毒性药材多采用 含量范围：是毒性成分又是活性成分,三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 1.2 含量限度的表示方法-发展趋势 为了更好的控制药品质量，保证其均一稳定，含量范围的制订是必不可少的。,三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 1.3
12、 含量限度制订依据 依据：多批样品含测数据 药材到制剂的转移率 临床试验样品的含量 。,三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 1.4含量限度制订依据 从源头控制药品质量 加强过程控制 在临床试验中进一步验证合理的含量范围依据。,三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 2.1 合理规定-“性状” 复方制剂“性状”记载药物的外观、嗅、味等。 其他制剂还记载溶出度、物理常数等。 外观性状是对药物的色泽和外表感官的描述,三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 2.2 合理规定-“性状” 举例： 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后，显黄色至棕黑色；气香，味苦。 问题：缺乏同意的颜色标准。,
13、三、关键问题与思考,（三）、合理的限度或规定 3.1 合理规定-“贮藏” 具体贮藏条件是以稳定性研究的结果为依据 稳定性研究考察的项目或指标应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地药品质量的稳定性。 一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。,四、小结,质量标准是中药复方制剂研发的主要内容之一。 在全过程质量控制的基础上，全面系统地分析药物的特点，选择有针对性、有代表性的指标和方法进行深入研究，从多角度考察药物成分的均一性和稳定性，控制中药复方制剂的质量，保证其在有效期内安全有效。,
