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1、1,功能性胃肠疾病的药物治疗,2,几个概念,功能性胃肠病随着深入研究已得到共识，即99年Rome 标准，它按解剖结构分类为陆大类。它的定义是有腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘及排便困难等临床表现症状，同时排除如炎症、感染、肿瘤等器质性病变的一类胃肠病综合症，它的诊断方法是排他性诊断。,3,功能性胃肠病与胃肠动力病的区别,Wingate, D et al. Gastroentorology (2002), 7(Suppl): S1-S14.,4,功能性胃肠病的发病机制,运动功能障碍动力异常； 感觉功能障碍感觉异常； 脊髓信息处理异常脑胃肠轴学说； 炎症假说； 顺应性异常运动异常。 从中我们可以
2、看出功能性胃肠病与胃肠动力病之间有重叠之处，所以我们今天讲的药物治疗，适合这两类概念和病因均有区别的二类疾病，可以通用一些药物治疗。,5,理想的胃肠动力药应能纠正与症状有关的动力异常并保留基本的正常生理运动功能，而不产生系统副作用，但目前尚缺乏能全面调节所有临床症状的有关药物。至今尚无一种药物可缓解功能性胃肠病中任何一种病的所有症状，而且也无一种药可缓解一种病的所有病人。 治疗原则是个体化治疗和综合性治疗。,治疗原则,6,分类,分类一： 以缓解症状为主的治疗，称为脏器目的治疗（end-organ therapy） 缓解情感障碍和用药物调节中枢痛觉的治疗，称为中枢目的治疗（central-the
3、rapy）,7,分类,分类二 兴奋性药物：甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵），多潘立酮（吗丁啉，恒邦），西沙比利，莫沙比利（加斯清，瑞琪），氯波比利，普卡比利，替加色罗（泽马可），新斯的明等促动力药物。 抑制性药物：654-2，维拉帕米，硝苯吡啶，匹维溴胺（得舒特），奥替溴铵（斯巴敏）等解痉松肌调节类药物。,8,分类,分类三： 非药物治疗 纤维类食物和纤维素制剂 心理治疗 药物治疗：生物反馈,9,纤维类食物和纤维素制剂,被广泛认可的纤维类食物，广泛应用于C2功能性腹胀，C3功能性便秘和IBS中的 C-IBS。现在还有纤维素制剂果胶，车前草，燕麦麩等可溶性纤维素可保持大便中水分。植物纤维素，木质素等不
4、可溶纤维素可增加大便量，被用于临床。例如通泰，恺司尔（纤维素），个体研究表明有一定效果，但双盲对照研究报道与安慰剂组无显著性差异 。,10,生物反馈,是将不能觉察的生理过程中的信息转变成病人可懂得的信号，并可进行自我调节的技术，该信息成为病人可听，可看，可懂的信号，并可学习（练习）操作，以有利于进行自我调节。生物反馈治疗是将肌肉活动转变成易于理解的过程，从而改善肌肉的力量和协调性，主要用于功能性排便失禁，功能性直肠疼痛，功能性排便困难和功能性便秘等病。,11,药物治疗,胃肠动力药物分类及其作用机制,12,常用的代表性药物,13,多巴胺受体拮抗剂类,多巴胺受体分为D1和D2。D1主要位于突触后效
5、应细胞膜上，D2分布于突触前、后细胞膜上。 多潘立酮是D2受体的竞争性拮抗剂，而胃复安是作用于D1和D2受体产生抗多巴胺的作用。胃复安除具有D2拮抗作用外还能兴奋5-HT4受体，产生促动力作用，同时能透过血脑屏障拮抗中枢的D2受体，产生锥体外系反应，所以多潘立酮优于胃复安。它们均广泛应用于食道疾病以增加食道蠕动，改善胃排空和胃窦十二指肠协调收缩，用于溃疡病，胃炎，GERD，功能性消化不良。 由于抗呕吐作用明显，还用于各种恶心，呕吐。,14,5-HT受体类药物,5-羟色胺是一种重要的脑神经介质。体内大约95的5-HT位于消化道，5在脑中。在消化道的5-HT90存在于肠嗜铬细胞中，10存在于肠神经
6、细胞。 它不仅参与调节胃肠动力和感觉，还参与液体和电解质的分泌，所以是近10-20年研究应用于胃肠道疾病的重要方向。 5-HT受体共有4个类型，5-HT3和5-HT4受体的功能被了解的较为清楚，在消化道分布也最多，所以5HT受体中最具潜在治疗意义的是5-HT3和5-HT4受体。 目前在消化学临床实践中有重要意义的5HT能类药物主要是5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂,15,5羟色胺（5HT）生理分布,约95在胃肠道 约90肠嗜铬细胞 约40神经元,16,5-HT3的拮抗剂,阿洛司琼 （Alosetron）：葛兰素公司开发的D-IBS治疗药物。 西兰司琼 ：在欧美进行对D-IBS患者的I
7、II期临床验证，尚无不良事件发生。 昂丹司琼（Ondansetron）和格拉司琼（Granisetron）抑制内脏敏感性，强烈止吐，能明显提高IBS者对直肠扩张的感受阈值，但对D- IBS的疗效尚不确定。,17,5-HT4的激动剂,苯甲酰胺类： 是5-HT4的非选择性激动剂，主要通过兴奋肠肌间神经丛的节前和节后神经元的5-HT4受体，使Ach释放胃肠道平滑肌的蠕动收缩。代表药有西沙比利、莫沙比利（加斯清，瑞琪），它们作为全胃肠促动力药，可用于胃食管反流病（GERD），FD，胃轻瘫，功能性便秘（作用不明显）。西沙比利还有轻度的5-HT3拮抗和抗D2受体作用，因此可产生心脏不良反应，Q-T间期延长
8、甚至严重心率失常。,18,5-HT4的激动剂,苯丙咪唑类： 具有强力的5-HT4激动剂和5-HT3拮抗剂的作用，无D2受体拮抗作用，与苯甲酰胺类作用点相似。目前尚处于临床前研究阶段。普卡比利是一种新型选择性5-HT4受体激动剂，它几乎不影响胃与小肠的转运，也不影响内脏感觉，用于功能性便秘，但动物试验就发现有至癌作用，而在美国已被FDA取消临床研究。,19,5-HT4的激动剂,吲哚烷基胺类： 是高选择性和特异性的5-HT4受体的部分激动剂。通过触发肠道粘膜生理反射，刺激嗜铬细胞释放钙基因相关蛋白，VIP和P物质，调节环形肌的松弛收缩，增加肠内容物的传递。代表药有替加色罗（泽马可）。替加色罗已获美
9、国FDA批准，在美国上市，在江苏刚刚上市。替加色罗是一种选择性5-HT4受体部分激动剂，也就是说对心脏、脑的5-HT4无作用，故不会引起心脏副反应。与西沙比利相比，促胃肠动力作用更强，主要用于C-IBS和功能性便秘，也可用于GRED，FD。,20,钙离子通道拮抗剂,这类药是通过影响细胞内外钙离子的流动来降低平滑肌的张力，所以它是一类解痉剂。常用的维拉帕米，硝苯地平主要是通过阻止细胞外钙离子内流，延迟动作电位的发生而起作用，可用于IBS和SOD。近几年应用较多的是高选择性L-型钙离子通道阻滞剂匹维溴胺（得舒特）和奥替溴胺（斯巴敏）。他们是一类具有强大的肌亲和性和微弱神经亲和性四价胺盐衍生物，是以
10、竞争方式与平滑肌细胞膜表面L通道的双氢吡啶位点结合，控制钙的内流动来抑制平滑肌的活动。有人报道，它具有双相调节作用。通过控制Ca2细胞膜内外流动而调节平滑肌的收缩力，使腹泻型IBS肠通过时间延长，解痉止痛，大便次数减少，而C-IBS则可缩短肠通过时间，改善腹痛、便秘。,21,改善中枢情感痛觉异常的药物,抗抑郁药：提高病人情绪，改善肠道症状， 例如三环类抗抑郁药 抗焦虑药：安定等 其他：亮丙瑞林（利普安） 氯谷胺（CCK拮抗剂） 生长抑素（奥曲肽）,22,亮丙瑞林是促性腺激素释放激素的九肽类似物。利用黄体酮对平滑肌的松弛作用，可能是其的治疗机制，故多用于女性IBS，尤为月经周期排卵期后症状明显的
11、IBS。 丙谷胺是胆囊收缩素的拮抗剂。CCK具有减慢胃排空，加速小肠转运并刺激结肠平滑肌运动的生理作用。氯谷胺不影响胃排空和小肠转运，但明显加快结肠转运，故用于C-IBS并能减轻内脏感觉。 奥曲肽是生长抑素的八肽类似物，对消化道具有多方面作用，尤其是能降低胃肠分泌和延迟胃肠转运。用于治疗功能性胃肠病主要因为它可提高痛觉阈值和最大忍受容积，主要是减轻内脏感觉异常。,23,止泻剂,肠腔内止泻药：思密达 抗胃肠运动药：易蒙停，复方苯乙哌啶 抗分泌药：受体激动剂（可乐定，利达 脒），奥曲肽 肠腔内止泻药主要是吸附肠内有害物质，减轻有害物对肠粘膜的刺激而发挥止泻作用。抗运动药主要是抑制胃肠蠕动并减少肠道
12、水、电解质分泌。抗分泌主要是减少肠液量，分泌物。,24,泻剂,刺激性泻药：酚酞，蓖麻油，潘泻叶 容积性泻药：硫酸镁，甘露醇 润滑性泻药：石蜡油，甘油，乳果糖 膨胀性泻药：通泰，恺司尔,25,泻剂,刺激性泻药主要具有刺激大肠壁促进蠕动作用。而容积性泻药主要是使肠内容渗透压升高，将水分自组织吸入肠腔，使肠内容积增大，刺激肠腔压力感受器，引起肠蠕动增加，产生容积性泻下，使用前提无机械性梗阻和胃肠动力障碍性疾病（假性肠梗阻，麻痹性肠梗阻）。润滑性泻药在肠道不吸收不消化，仅起对肠壁和粪便二者的润滑作用，并能阻止水分吸收，软化大便，解决排便困难。膨胀性泻药在肠内很少消化，通过吸收水膨胀成胶状，使肠内容积增大，反射性增加肠蠕动而排便，与容积性泻药区别就在于一个是高渗性液体（电解质），后者是纤维素类物。,26,益生菌制剂,有报道IBS的结肠发酵和产气增多，估计有肠道细菌异常增生，小样本报道有效，但是无大样本报道。,27,目前临床应用的胃肠动力药还是有限的，许多药理学机制还有待于明确，某些药物的应用在全世界范围内并未统一，对部分药物的不良反应需要更多的，多中心的临床资料验证，随着对胃肠动力疾病发病机制的不断阐明，胃肠动力药的应用将更合理。,28,谢 谢,
