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1、替吉奥(S-1) 临床研究进展,番禺中心医院肿瘤血液科 曹 小 龙 2010-12-16 广州,主要内容,S-1 介绍 S-1 在胃癌中的应用 姑息治疗 一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？ 二线：5-Fu 失败后 S-1 是否有效？ 个体化: 哪些人群更适于 S-1 治疗？ 辅助治疗 S-1在其它肿瘤中的应用,S-1组成,摩尔比,1,0.4,1,S-1作用机制,分解代谢,合成代谢,Oxo,O,O,H,COOK,N,HN,N,OXO,1,O,O,H,COOK,N,HN,N,CDHP,OH,HO,Cl,N,0.4,OH,HO,Cl,N,DPD,CDHP,F,-,-
2、,Ala,手足综合征,神经毒性,心脏毒性,肝微粒体P450代谢酶 (CYP2A6),5,-,FU,OXO,胃肠道,FdUMP,胃肠毒性,(腹泻,口腔炎),肿瘤,FdUMP,抗肿瘤活性,骨髓,FdUMP,骨髓毒性,OPRT,Ueno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7.,半衰期延长至13h，更适合口服给药,CDHP,齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验 及中国癌症患者药代动力学特性,试验医院 中国人民解放军济南军区总医院 南京医科大学第一附属医院 山东大学齐鲁医院 青岛大学医学院附属医院,邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性
3、. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,药代动力学和 生物等效性试验 N=21癌症患者,R,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度,平均体表面积1.85m2，相当于27mg/m2,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,5-FU,苏立 vs 爱斯万具有生物等效性,苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21),邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,S-1 在胃癌中的应用,姑息
4、治疗 辅助治疗,S-1是否可替代 5-Fu civ?,晚期胃癌的一线治疗,日本JCOG9912研究更新分析结果 5-Fu CIV vs S-1 vs IP,Randomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 1 Updated results of randomized phase III study of 5-fluo
5、rouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 2,1 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069. 2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514),无法手术/复发胃癌/初治患者 (n=704) (2000.11-2006.1),5-Fu CIV (n=234) 5-Fu 800mg/m2/d
6、ay, CIV, d1-5 , q 4 weeks 不合格0例，未治疗2例,CPT-11+DDP (n=236) CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15 DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks 不合格0例，未治疗2例,S-1 (n=234) S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格1例,R,非劣效性研究,优效性研究,主要终点：总生存 (OS) 次要终点：到治疗失败的时间 (TTF) 非住院生存时间 (NHS) 不良事件 (AE) 客观缓解率(ORR),Stratified by (minimization) 研究中
7、心 PS 0/1/2 不可切除 复发 vs 辅助化疗 复发 vs 无辅助化疗,Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value 5-Fu 9 2.9 10.8 S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005 (non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,疗效比较,PFS,OS,2
8、007年2月首次分析证实 S-1总生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001) IRI+DDP 总生存率的有效性验证未见明显差异 (P=0.055),更新分析,2008年4月更新分析证实 S-1 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023) IRI+DDP 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019),2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority),Boku N ,et al.Lancet O
9、ncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,不良反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,JCOG 9912 研究结论,在总生存期方面，更新分析显示 2 年总生存率 S-1 优于5-Fu CIV (21% vs 14%), IP优于5-Fu CIV (18% vs 14%); 在 RR, PFS 方面，S-1 优于 5-Fu； 不良反应 S-1与 5-Fu 均较轻，IP 较重；,中国 SC-101 试验 S-1 vs SP vs FP,初治晚期或转移性胃癌(n=230
10、),S-1,5-FU+CDDP,S-1+CDDP,治疗失败后可转至 S-1,随机分组,主要指标: ORR 次要指标: TTF、OS、安全性,Jin M, et al. ASCO 2008,ORR 比较,分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值 S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062 SP 74 1 27 31 10 5 37.8 - FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021,S-1 二线治疗,FP组73 例患者中有 41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗,Jin M, et al. ASCO 2008,OS,*截止2007年 1 月
11、 15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失访 15 例. *: Logrank test,* FP组的生存时间包括 41 例FP失败后转至S-1单药治疗患者的贡献。,Hazard: S-1 vs. SP=2.262 ( 95%CI 1.327-3.856 ) FP vs. SP=1.908 ( 95% CI1.089-3.341 ),Jin M, et al. ASCO 2008,SP,FP,S-1,不良反应比较,Jin M, et al. ASCO 2008,SC-101 研究结论,疗效 S-1 与 FP 相近，SP 优于S-1单药及 FP； S-1 毒副
12、反应轻微； S-1 单药二线治疗并获得 14.6% 缓解率, 提示 S-1 单药二线治疗亦有一定效果。,S-1-based therapy versus 5-FU-based therapy in advanced gastric cancer,入选 4 项 RCT; 比较 OS, RR, 3/4级毒性。 S-1(n=1065) vs. 5-Fu (n=1050) HR 95%CI OS 0.87 0.79 - 0.96 ORR 1.25 0.31- 5.09 Neutropenia 0.33 0.25 - 0.44,Huang J, et al. Med Oncol. 2010 Jun 15
13、. Epub ahead of print,含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案,疗效： S-1 5-Fu 毒性： S-1 5-Fu 方便： S-1 5-Fu,小 结,联合化疗是否可提高疗效？,SPIRITS 研究 SP vs. S-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,HR=0.57 (95% CI: 0
14、.440.73) Log-rank, p0.0001 Median follow-up: 34.7 months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,无进展生存期,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,总生存期,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,不良反应-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,不良反应-2,Koizumi W
15、, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究总结,S-1+CDDP 的总生存期优于 S-1 单药 S-1的中位生存期11.0 个月 S-1+CDDP的中位生存期 13.0个月 S-1+CDDP 耐受良好，未观察到治疗相关性死亡 S-1+CDDP 方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,GC 0301/ TOP 002 研究 S-1+ CPT-11 vs. S-1,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,S-1,CPT-1
