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1、低血糖症的临床诊治,低血糖症的临床诊断思路 胰岛素瘤的诊断和治疗 胰岛素瘤研究的新进展,汇报内容,低血糖症概述,定义：指血糖浓度低于正常低限所引起的相应症状与 体征这一生理或病理状况。 诊断标准：血浆葡萄糖2.8mmol/L(50mg/dl) 新生儿常有生理性的血糖下降，故对48小时内的 足月儿来说，只有血糖低于1.7mmol/L(30mg/dl) 时，才能诊断为低血糖。,低血糖概念,低血糖症： 血糖低，有症状 低血糖： 血糖低，无症状。特别是频繁发 作。下降的速度，持续的时间。 低血糖反应：有症状，无血糖低。糖尿病患者。,低血糖的分类-空腹低血糖,内分泌性 胰岛素或胰岛素样因子过多 胰岛B细
2、胞疾病(胰岛素瘤和增生) 胰腺外肿瘤 抗胰岛素激素缺乏 腺垂体功能减退症 单独生长激素或ACTH缺乏 Addison病 肝源性 急性肝坏死：病毒性中毒性 糖原贮积症 糖异生所需酶先天性缺乏 充血性心力衰竭,低血糖的分类-空腹低血糖症,糖异生底物缺乏 妊娠和哺乳 婴儿酮症低血糖症 慢性肾衰竭 严重营养不良 剧烈运动 其他 胰岛素自身免疫综合症 儿童高胰岛素血症低血糖症,低血糖的分类餐后低血糖症,糖类代谢酶的先天性缺乏 功能性低血糖症 滋养性低血糖症（包括倾倒综合症） 肠外营养治疗 2型糖尿病早期出现的进餐后低血糖症,低血糖的分类诱导型低血糖症,胰岛素和磺脲类（糖尿病、人为的） 酒精性低血糖症 药
3、物引起的低血糖症（水杨酸盐、受体阻断药、奎宁、喷他脒、氟哌啶醇等）,病史采集,症状 体征 既往史：疾病史，用药史，手术史。,常为非特异性表现，通常以交感神经兴奋症状为主的易于鉴别，但以脑缺糖而表现为脑功能障碍者，可误诊为精神病、神经疾患（癫痫、短暂性脑缺血发作）或脑血管意外。,实验室检查,三大常规 肝肾功能，电解质，血脂，心肌酶谱 甲状腺及甲状旁腺功能，皮质醇节律，GH, ACTH 肿瘤全套，胰岛素相关抗体 CRP; HbA1c; 免疫全套 试验：饥饿试验 延长OGTT试验（5小时）+胰岛素，C肽释放试验 特殊检查： 心电图，胸片 腹部B超（消化系），甲状腺和甲状旁腺B超 心超 胰腺动态薄层C
4、T增强 胰腺DSA, 动脉钙刺激分段静脉取血试验（ASVS) 垂体MRI,奥曲肽核素显像 （必要时）,定性诊断-饥饿试验,结果： 禁食1218小时约有2/3患者血糖0.4,1确诊,定性诊断-饥饿试验,饥饿试验的禁忌症： 发生过脑血管意外； 肝肾功能不全； 心功能不全或发生过心梗； 年龄75岁或小儿； 急性感染； 垂体功能低下；肾上腺功能不全或甲减； 恶性高血压； 糖尿病急性并发症； 癫痫。,各种低血糖症延长OGTT曲线特点,注意事项,行常规经腹US、CT、MRI检查，未发现异常，应行内镜US、术中US、或ASVS。 胰岛细胞增生，各种成像技术均无异常表现。惟血管造影静脉取样(ASVS）有帮助。
5、 发现一个瘤灶，应仔细观察其余部分，10病人为多发胰岛素瘤。 当发现胰腺内多发性小肿瘤，需关注MEN I型可能性。 通常遵循先简单后复杂，先无创后有创，先廉价后价高的原则。,胰岛素瘤,概述,1927年Graham首先描述。是最常见的胰腺内分泌肿瘤,占70%75%。国内至今报道约500例。 发生率为4/100万，约95%为良性腺瘤。恶性胰岛素瘤直径一般3cm，伴有肝脏或邻近组织转移。 多发于4050岁的中青年，男:女为2:1。国内报道80.7%直径小于2.0cm。 10%多发；10%和多发性内分泌腺瘤病(MEN1)有关。 大部分位于胰腺内,胰头、胰体、胰尾各占1/3,少数病例可发生在胰腺外,其部
6、位以胃壁、十二指肠、空肠上端居多。,20062009年我院以“低血糖症”收治患者病因汇总,发病机制,增殖、分化、凋亡三者之间的平衡。 1971年Kundson提出了肿瘤发生的“二次打击”理论，在致瘤的过程中，基因突变或等位基因的杂合性缺失（LOH）起着重要作用。 原发胰岛素瘤第9号、第6号和第3号染色体可出现杂合性缺失。 散发的MEN1（包括胰岛素瘤），有位于11q13上Menin等位基因的缺失和突变。 myc、TGF-、ras基因的活化可能是胰岛素瘤发展过程中的“早发事件”。 YY1/T372R突变,定性诊断,两次以上血糖3.0mmol/l。 口服葡萄糖耐量试验呈现低平曲线。 饥饿72h低血
7、糖发作被认为是最可信的依据。 Harrison提出低血糖发作时同时测血糖和胰岛素并计算其比值（IRI，胰岛素释放指数）。,临床应用中存在的问题,部分病例在院外低血糖发作时并未或无条件监测血糖。 血浆胰岛素值多用放射免疫分析法测定，此法所测胰岛素值较低；胰岛素的多克隆抗体与胰岛素原等胰岛素类似物有交叉反应。 判断结果时要十分慎重。,定位诊断,非侵入性检查：阳性率不高。 超声 35.6% CT 69% MRI 63.6% 侵入性检查：阳性率较非侵入性检查明显提高。 选择性动脉造影 60% 经皮肝穿刺门静脉置管分段取血测定胰岛素 80% 动脉钙剂刺激静脉取血测胰岛素 90% 术中定位检查。术中超声是
8、目前定位诊断胰岛素瘤的最为可靠的检查方法,诊断阳性率为75%95%。,定位诊断机理,瘤体较大时,出现胰腺形态和轮廓的改变。 胰岛素瘤血供丰富,正常胰腺及胰岛素瘤在注射造影剂后8s均显著增强,无法区分,延迟20s后,正常胰腺组织内造影剂迅速排泄,肿瘤内造影剂排泄速度明显慢于前者,由于密度不同使肿瘤显影。在具体操作中,延迟时间的设定很重要。 当肿瘤供血动脉内注射钙剂后肿瘤受到刺激,短期内分泌大量胰岛素,峰值至少高于基础值2倍(即峰比值大于2)为阳性,将峰比值最高的动脉所供应的胰腺区域认定为肿瘤所在区域。,经典病例,增强CT,动态增强CT,超声,动脉钙刺激,治疗,手术治疗 单纯肿瘤切除术 胰体尾部切
9、除术 胰十二指肠切除术 药物治疗 二氮嗪(氯苯甲噻二嗪),抑制B细胞胰岛素的释放和增加肾上腺素的分泌。 100200mg bid-tid 奥曲肽(octreotide)能抑制正常胰岛细胞的分泌，也能抑制胰岛素瘤的分泌。 50150g iH tid,多学科协作团队,内分泌代谢科 包玉倩主任、刘芳副主任、周健、陆蔚 介入放射科 赵俊功主任 普外科 黄新余主任、周光文主任 超声医学科 胡兵主任、姜立新 麻醉科、病理科,临床诊治中存在的问题,约1/3胰岛素瘤患者的血清胰岛素水平正常。 在成人胰腺高功能胰岛细胞瘤病人中存在非胰岛素瘤性的胰源性低血糖综合征(NIPHS)。 一些胰岛素瘤血运并不丰富，造成定
10、位困难。 目前主要根据肿瘤有无转移和周围组织、器官浸润来确定胰岛素瘤是否为恶性,临床价值有限。,胰岛素瘤研究的新进展,多肽受体作为分子靶标用于 诊断和治疗,Endocr Rev. 2003,24:389-427.,99mTc-生长抑素受体显像在胰腺 神经内分泌肿瘤的临床应用,胰腺神经内分泌肿瘤细胞表面分布有高密度的生长抑素受体。 生长抑素受体分为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4 和SSTR5五种亚型。 99mTc-TOC与SSTR2高度亲和,与SSTR5中度亲和,与SSTR3低度亲和,与SSTR1和SSTR4无亲和力。 由于大部分胰岛素瘤低度表达SSTR2, 因此生长抑素受体显像
11、的敏感性低于70%。,胃肠病学。2008,13(4):195-199.,European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.2003,30:781-793.,胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)显像,艾塞纳肽的修饰物 （111铟DOTA-exendin-4),GLP1R显像定位胰岛素瘤,Tumor/background ratio 5.8 at 4 hours,13.4 at 4 days,SPECT,autoradiograph,control,N Engl J Med.2008,359(7):766-768,放射性核素显像,1
12、11铟(111-In):对病人有相对较高的放射性 68镓(68-Ga)：使用发生器准备，且空间分辨率低，临床应用受限。 18氟(18-F)：与胰岛素瘤细胞有较高的亲和力 临床SPECT成像的灵敏度低于PET成像 临床实践中胰岛素瘤无创检查和定位的一种合适的方法。 18FFB-exendin-4探针micro-PET/CT成像,腹腔镜治疗胰岛素瘤,系统回顾和荟萃分析 优势：患者住院时间、术后胃肠道功能恢复时间明显缩短、术中失血明显减少。 手术时间、胰瘘等术后并发症无明显差别。 劣势：对一些比较大的良性肿瘤以及怀疑恶性胰岛素瘤仍需开腹手术治疗。,超声内镜介导的乙醇消融法（EUS-guided et
13、hanol ablation）成为治疗胰岛素瘤的新兴方法。 创伤性小、住院时间短、更低的术后并发症等优点。 适用于年老病人或者一般情况差不适合手术治疗的患者，也可考虑应用于肝脏或胰腺转移病灶的患者，可改善症状、延长寿命。,超声内镜介导的乙醇消融,药物治疗-依维莫司,口服mTOR抑制剂，有抑制肿瘤生长和调节血糖的作用。 服用之后显著改善胰岛素瘤患者的血糖，并且可以使肿瘤减小。 机制可能为胰岛素/胰岛素原分泌的减少和肿瘤和正常组织葡萄糖转运子1的下调。,Panel A (arrow) shows a 5 cm-insulinoma in the left lobe of the liver. Eight months later, the tumor size decreased to 3 cm, after the patient had received therapy with oral everolimus, a relative reduction in diameter of 40% (Panel B, arrow).,Thank you !,
