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1、QA基础知识-四,生产现场管理与过程控制 2012年09月,品质的保证,实现“零缺陷” 控制不良产品产生 原材料 设备 生产工艺 工艺过程控制 质量检验 质量保证体系,GMP的硬件、软件与人的关系,GMP,行为,现场,厂房设施 设备,文件记录,程序标准,意识,能力,培训,面谈,现场查看,查阅,=,+,现场检查的方式,询问 相关人员 了解职责、GMP执行情况 现场查看 生产现场（物料、标示等） 物料存放 卫生清洁 查阅文件和记录 相关程序规定及记录填写 批记录,课堂讨论：,为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？ 我们应该怎么做?,实施GMP的重点：现场管理,强化现场管
2、理，是执行GMP的具体体现 卫生管理 洁具管理：分类、整洁 工衣清洗：按时、区分 更衣要求：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行和记录 物料控制 状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和实物一致 放行控制明确，质量参与 特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录 储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整,实施GMP的思路：现场管理,标识 文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好运行待修停用 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 公用系统各生产区域的系统图、管道内
3、介质名称及流向 计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等,实施GMP的思路：现场管理,员工培训 SOP的熟悉程度 相关的记录填写（批记录运行记录等） 现场管理的目标 要求：现场整洁、有序 标识完整、清晰 记录填写完整、清晰、及时 行为符合SOP,药品制造过程控制,讨论：QA人员在过程控制中的作用,所有工序一一检查复核？ 重点工序、重点操作选择性检查复核？ 质量体系维护与改进？,过程控制的目的：,为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。,过程控制的基础：工艺规程,工 艺 流 程 及 要
4、求；,过程控制的职责,生 产 部 门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 工程、维 修 部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 Q A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工
5、作。 Q C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。,过程控制的时机与控制重点,生产前： 生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。 生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合
6、生 产 要 求， 生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。 生产文件的检查,过程控制的时机与控制重点,生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。 产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程
7、中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。,过程控制的时机与控制重点,生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产
8、现 场。 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。,特殊过程的过程控制,对 于 非 固 体 制 造 、 固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工艺 由于 封 闭 型 生 产， 其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验，故 这 些 制 造 工 艺过
9、 程 属 于 特 殊 过 程。 这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成； 控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证； 生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制， 以 确 保 满 足 规 定 要 求。 过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。,过程控制相关文件,工艺规程 过程控制程序 批记录 相关监控记录 环境 质量检验,过程控制异常情况的处理,偏差处理 现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 释放控制 紧急程序处理 预案 培训 执行 记录 释
10、放控制,无菌制剂过程控制重点示例,一、环境监控,尘粒监测：,静态 规定频次 所有洁净区 动态 每班生产 关键操作区域（精滤、灌装100级区开口 暴露工序附近1m内）,微生物监测,沉降菌监测 静态：分洁净级别、规定的频次 动态： 关键操作区域以及与其相邻的区域 （100级、无菌万级区） 每班生产 被动采样对环境中微生物的含量敏 感性较差,浮游菌监测,主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。 取样数目较少 监测频次与沉降菌相同 与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌,表面微生物监测,定期监测，分级分区进行 人员更衣确认 定期监测，特别关注新进人员 监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 关键区域及与
11、其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产 人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产,温湿度监测,关键操作区域温湿度 空调净化系统的总回风温湿度 冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况 复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。,压差,抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性 复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况,风速测定,关键操作区域是重点 定期进行 百级区域：操作面0.45m/s20%,高效过滤器检漏,关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险 标准方法
12、是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试 实际采用方法为粒子计数器扫描,环境趋势分析,应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。,二、工艺控制,QA： 抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数,配灌工序,原辅料：根据生产指令复核 品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等 稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等,配灌工序,总配料体积 从配制到过滤的时间 滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在
13、过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况 稀配液状态标识是否及时、正确。,配灌工序,检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行,配灌工序,装量的抽查与复核，每班至少一次 灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度 灌装后药液澄明度检查，每班至少一次 尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点,洗瓶工序：,设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度 操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度,灯检工序,灯检合格品的抽查
14、每班至少一次 不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查 不合格品是否按规定及时标识、处理 清场检查 状态标识 物料平衡情况,包材准备工序,物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品 物料领用车间执行双人复核的情况 复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号 QA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号 标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核 清场确认,包装打码,物料平衡 清场管理 待包品交接情况,三、人员控制,新上岗人员是重点 操作再确认： 关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性 记录填写 必要时向车间管理人员提出
15、建议,四、清场确认,现场QA工作的重点之一 四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态 重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码 周期结束之大清洁及换品种清洁,五、现场物料控制,现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品 品名、批号、数量、状态标识 关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样 工序与工序之间的交接情况应经常抽查,六、状态标识,文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好运行待修停用 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等,七、卫生管理,洁具管理：分类、整洁 工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录 更衣要求：标准更衣程序 生产清洁、消毒：按时、记录,八、偏差管理,发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义 亡羊补牢，持续改进 QA的工作重点之一,九、变更管理,QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性 未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差处理 现场QA 变更前的人员培训确认 确认变更内容和支持的依据 详细记录 对变更执行结果进行确认 变更处理文件的归档,
