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1、1,Basic Knowledge of Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 基础知识培训,Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范 是药品生产企业必须遵循的强制性规范,2,GMP含义,3,1963年美国首先开始实施GMP制度。 1969年世界卫生组织采用GMP体系作为药品生产的监督制度。 1979年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐 GMP，并确定为世界卫生组织的法规。 一共有100多个国家颁布了有关GMP的法规。 中国GMP是1998年修订的，2010版即将生效。 GMP的诞生是制药工业史上的里程
2、碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的强制性措施和制度。,GMP起源,防混淆 有序生产，避免混淆 防污染 洁净生产，防止污染 防差错 规范生产，消灭差错 质量体系所有的努力都是围绕这个目的展开。,4,GMP的目的,混淆定义： 两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起； 两种不同编码的同类包材及标签等混在一起； 两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种同批而所 用包材不同的产品混在一起； 合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。,5,防混淆,自始至终对物料进行明确标识： 鉴别标识： 编码，名称，规格，入库序号 状态标识： 合格-绿色标签
3、 待检-黄色标签 不合格红色标签,6,防混淆,污染定义： 在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等过程中发生的具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、中间体、或活性物料的异常情况。 所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。,7,防污染,污染的种类： 化学污染 引入了不同的活性成分或杂质 物理污染 混入了异物 微生物污染 带入了微生物,8,防污染,9,交叉污染,交叉污染有可能源于: 空调系统过滤器的问题 桶盖没盖好 压差问题,物料A,物料B,通风系统,10,一般来说，交叉污染存在于多产品工厂 有产品B的残留物的小铲子直接用于产品A,污染产品A: 这是典型的违反GMP 上一批产品没有彻底清洁
4、好就生产下一批。 同一区域配制、灌装不同产品生产前应确认无上次生产的遗留物,交叉污染,11,注意，即使是微小的混批,也能污染整个批,由混批导致的污染,12,异物污染,原料,如果容器没有完全密封，有可能导致污染,13,微小的颗粒,金属颗粒,尘埃,纤维或碎布片,烟头,玻璃碎片,头发,任何不是产品的微粒,微粒污染,14,颗粒污染,头皮屑，头发，皮肤，疤痂等,啊呀,或者口袋里掉出东西,PLOP,15,微生物污染,微生物是活的有机体,我看不到？,霉菌，细菌，真菌.,16,我们被微生物所包围,食物,伤口（血）,嘴巴,桌子,衣服,皮肤,水,地板,17,-人体内细菌最多的部位：肠道，正常成年人肠道内约有100
5、万亿个微生物.（这些微生物参与人体的正常生理功能）。 -其次微生物较多的地方是口腔内，总数约占人体微生物总数的十分之一 -再其次微生物较多之处是人体皮肤表面，,人是最大的污染源,18,人是最大又是最不易控制的微粒发生源。 每一平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒1033x108。 每一平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒1083x108。 每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有20亿个微粒的粒子库。 会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物,人是最大的污染源,19,差的卫生状况 微生物污染,看起来很干净吗 !,500 x,你会大吃一惊的！,20,微生物污染水平,21,微生物污染水平,
6、污染的来源： 原辅包材料供应商控制进货检验 生产环境制剂工厂清洁消毒程序 空调系统洁净区域的环境监测 水系统水系统监测控制程序 设备设备清洁程序 人员GMP基本原则,22,防污染,23,防污染：措施,穿戴头套，不露出头发,或者更多 !,如果需要，我必须：,手套,面罩和保护装置,口袋里不装东西，或干脆没有口袋,24,人员卫生,我不能吃喝 我不能抽烟 我不能带入任何与生产无关的物品,在生产区 :,穿工作服，戴头套、鞋套 生产区工作人员随时注意 保持个人清洁，做到“四勤”即勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡。,25,人员卫生,我不能 让身体部位越过暴露的产品、物料 聊天 手接触物品后不及时消毒
7、靠墙、或座在地面 取下护目镜 取下口罩 不得化妆和佩带饰物，不得裸手接触药品，应勤洗澡。,在洁净区 不恰当的行为可能导致污染,26,人员卫生,在洁净区 严格控制进入洁净室的人数 工作时关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。,仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入 对临时外来人员应进行指导和监督。,27,人员卫生,如果我在一个和产品直接接触的区域工作，我必须向我的主管报告我的每一次生病和伤口。 生产人员应定期进行健康检查，并建立健康档案，至少每年体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。,我觉得不舒服,快告诉老板 !,28,厂房和设施的清洁、消毒和灭菌,我们必须严格
8、遵循厂房和设备的清洁消毒灭菌程序-因为他们是经过验证的。 程序已经有了: 他们必须被严格执行 我们必须用程序中规定的工具作相应的清洁，用程序中规定的消毒、灭菌要求进行灭菌。 工具、消毒剂的选择必须保证不会对设备，包装和产品造成污染，灭菌的方式不会影响产品的有效性。,29,根据药典规定，产品取样发现微生物超标后，不能再复检，意味着有可能因为一个人未严格执行GMP，引起产品被微生物污染而导致整批产品报废。 好药治病，劣药致命 质量无小事，GMP是每一个的责任,防污染意义重大,30,为什么要随手关门？ 保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入 为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩 防止口腔内的
9、微生物污染药品 为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣 防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境及药品 注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。 为什么进出生产区域必须洗手 进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染 出来时洗手是为了保护自身免受药品损害,GMP防污染基本问答,31,知道做什么 知道为什么要这么做 知道不这样做可能导致的后果,Thou shall write procedures! Thou shall follow the written procedures! Thou shall record the
10、work done ! Thou shall validate this work! Though shall design and build appropriate installations and equipment ! Thou shall maintain these installations and equipment ! Thou shall be competent by education, training and experience ! Thou hall be clean! Thou shall control the quality! Thou shall ve
11、rify compliance by audits!,防差错：人员培训,法规要求： 对从事药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训 和考核。,32,防差错：物料管理,有书面程序描述如何 接收 取样 测试 贮存条件：由稳定性研究来决定 虫鼠控制 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 温湿度控制（定期监测） 库存控制,33,防差错：物料检验与控制,测试必须被记录，有签名和日期 还有复核,鉴别测试 如：红外光谱，含量, pH .,供应商提供的检测结果,34,防差错：物料管理,物料状态标签,不合格拒收,物料按品种、规格、批号分别存放。 按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识 有复验期，按期复验
12、，如有特殊情况应及时复验 过有效期物料不得用于生产 先进先出原则,35,防差错：生产管理,对生产和工艺控制，我们必须 :,遵循批准过的现行的操作SOP,投料，取样，IPC，压片，贴签包装所有的生产过程必须严格按照SOP操作,36,一些例子 没有履行确认的职责，缺粒/没有打印批号-投诉，客户对我们信心的下降 没有按生产规范配料-产品报废 没有按程序清洁消毒灭菌-污染、产品报废或者召回 任何由于生产问题导致的产品召回都会损害我们在客户那里的声誉。一旦Recall， 就会花费大量的钱。 遵循程序就是你的工作，这中间没有任何捷径。,如果我们不遵循程序,37,防差错：清场及物料平衡,避免混批 物料平衡计
13、算 严格的清场 避免错误的标签 物料平衡计算 严格的清场 为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上次生产的遗留物 遵循程序，我们的工作不允许任何差错,错误的药物 （由于标签错误）= 毒药,38,设备设施,我们要使设备保持干净整洁,- 清洁 - 维修 - 校验,必须建立书面程序并定期审核,程序必须被严格遵守,39,文件,我控制了,Date,Product X Batch record,Pressuren,Verifid by:,A,B,C,D,E,F,Hour,8:30,C,120,145,Date:,Initials,我还要控制,批文件 对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售
14、的每一步都是按照书面指令来完成的。 批文件中关键的操作参数必须经复核。 做一步，记一步,40,文件,如实记录你所做的每个步骤，有助于 改进过程 识别发生的问题 一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要,41,记录比你想象的更重要,如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明你已作了这个动作/活动。 在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查官要的记录，一个不符合项就产生了。,42,记录的填写,如实填写，及时记录。禁止 事后凭回忆写记录， 先将其记录于某处然后再填写正式记录。 一律采用蓝色墨水，不得用铅笔填写，字迹清晰 如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作
15、说明。附纸上应有记录人签名及日期 记录内容应填写齐全，不得留有空格。如无内容时要用 “N/A”表示或说明原因。 内容与上项相同时应重复抄写，不得用简写符号或“同上”表示。 批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。,43,记录的修改,记录不得撕毁和任意涂改， 如发生错误则由记录人在错误处划一横线（应使错误处清晰可见）并将正确记录记于一旁，同时由记录人在修改处签上姓名及修改日期。 不得使用修正液修改。如发生的错误涉及操作参数的改变或者有不合格结果改成合格结果，修改人还应作相应的说明。 修改人应签全名，不得缩写或简写。 原则上应由原记录人或复核人进行修改，他人不得随意修改。,44,负责生产全过程的质量管理和检验。 制定原辅材料、包装材料、中间体（半成品）、成品的质量标准和检验操作规程，并制定留样取样制度。 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（对照品）、滴定液等管理制度。 评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据。 决定物料和中间产
