《仿制药anda申请课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药anda申请课件（87页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、新药开发,1、引领企业前进方向 2、企业利润的创造者 3、企业运转的发动机,一、新药的战略地位,二、新药研发管理,1、研发团队建设 2、信息系统建设：产品选择至少有提前5年的眼光，做好详细的SWOT（Strengths Weakness Opportunity Threats）分析，形成立项报告 3、研发支持：资金、仪器设备、场地 4、研发管理 建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划 产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来 5、业绩考评系统：对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结 6、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能,三、产品选择战略,
2、1、销售额选择战略 重磅炸弹 单品销售额超过10亿元/年 大型产品 单品销售额超过5亿元/年 重量级产品 单品销售额超过1亿元/年 中型产品 单品销售额超过0.5亿元/年 小型产品 品销售额在0.05-0.5亿元/年 2、类别选择战略-企业核心竞争力 3、药品来源-仿国外与仿国内相结合 4、品牌战略-商品名、商标申请储备,四、研究前准备工作,阶段1 检索，编制立项报告 阶段2 原料药来源评估 阶段3 原料药质量评估 阶段4 采购原料药样品 阶段5 检测原料药样品 阶段6 对照品的采购 阶段7 对照品的检测 阶段8 大包装原料药的检测,阶段1 文献检索，立项报告编制 Stage 1 Litrat
3、ure search,1. 专利评估：国外专利、国内专利 2. 市场调查： IMS年度报告等 3. 文献检索 3-1、国外 USP,EP, BP,JP, PDR(美国医师案头参考手册), Codex, Martindale, Merck 3-2、国内 SFDA、CDE、国家专利网、专业药学网站 4. 在线检索 电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物） 5. FDA CDER（FDA药品评价和研究中心） 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。 6、根据检索资料编制立项报告。,阶段2 原料药来源评估 Stage 2 Active searching,1
4、. 进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力 2、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力 3、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力,阶段3 原料药质量评估 Stage 3 Active Evaluation,评估至少2-3家的原料药供应商：,国际最新药典适应性 杂质谱分析及稳定性 晶形状态 潜在聚合物、降解物 有机残留 物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等 无专利侵犯 QA对潜在原料药供应商的批准,阶段4 原料药样品落实 Stage 4 Active Purchasing,1、合作原料药：至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研
5、究以及所有的检测项目提供足够的样品。 2、自研原料药：至少能提供3批以上中试规模样品。,阶段5 检测原料药样品 Stage 5 Active Testing,最新国际药典标准 最新国内药典标准（含部颁标准） 药典论坛的讨论标准 原研单位内部检测方法（由生产商提供） 供应商检测方法及标准 根据科学刊物发表的文章所建立的方法,阶段6 参照品的采购 Stage 6 Innovator,s Product Purchasing,1、购买要求：首选原研单位产品，其次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。 2、购买数量 ：至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。,阶段7
6、参照品的检测 Stage7 Innovator,s product Testing,片剂 1. 物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估： 药片的形状 药片的颜色-不同规格不同颜色 药片上的字母及符号 包装量（小包装，中包装和大包装） 容器-盖封系统（玻璃，HDPE, LDPE, 塑料，铝塑包装） 棉球和干燥剂,阶段7 参照品的检测,片剂 2. 参照品的检测 物理检测 平均重量(weight)，厚度(thickness)，硬度(hardness)，干燥失重（LOD），脆碎度(friability)，崩解(disintegration)，溶出(Dissolution) 药片的片径，厚度，压痕和形
7、状的评估。,阶段7 参照品的检测,胶囊 1. 物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估： 胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊） 胶囊的颜色-不同规格不同颜色 胶囊上的字母及符号 包装量（小包装，中包装和大包装） 容器-盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）,阶段7 参照品的检测,胶囊 2. 参照品的检测 平均重量 胶囊颜色 LOD(干燥失重) 显微镜观察（粒度和晶形） 溶出,阶段7 参照品的检测,注射剂 1. 物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估： 形状和澄明度 包装量（小包装，中包装和大包装） 容器-盖封系统 玻璃 HDPE高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）,
8、HDPP(高密度聚丙烯), 塑料,阶段7 参照品的检测,2. 参照品的检测 澄明度 SG(比重specific gravity ) pH 粘度 粒度分布 （混悬液和无菌粉）,体积 抑菌剂 悬浮颗粒 重量 堆密度（无菌粉）,注射剂,阶段7 参照品的检测,对参照品有效成分的评估 PDR中的处方描述：国际上PDR（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从FDA网页上获得） 对照品进行实际的分析检测 医师案头参考（Physicians Desk Reference, PDR）,阶段7 参照品的检测,辅料的鉴别 颗粒度（较难测定） 结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同,阶
9、段7 参照品的检测,生物等效性参数的评估,评估FDA CDER主页上列出的对照品生物等效性的参数,溶出曲线,使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线。,阶段8 大包装原料药的检测,对第一批原料样品的检查,1. 物理性质的评估：,阶段8 大包装原料药的检测,2. 化学性质评估,阶段8 大包装原料药的检测,2. 化学性质评估,3. 内部标准及分析方法的建立,五、制剂处方研发阶段,阶段9 生产模具选择 阶段10 工艺处方选择 阶段11 选择合适的辅料 阶段12 选择合适的包材 阶段13 生产工艺确定 阶段14 分析方法的评估 阶段15 购买
10、大包装的原料药,阶段9 生产模具选择 Stage 9 Production tooling selection,1、片剂-根据圆形片、异形片、印字位置和内容、排列方式选择合适模具。 2、胶囊-根据胶囊规格（机制、手工）、印字位置和内容、排列方式选择合适模具 3、大输液根据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、印字位置和内容、排列方式选择合适模具 4、小水针-西林瓶、塑瓶 5、冻干粉 6、混悬剂-袋装、瓶装,阶段10 制剂处方选择 Stage10 Excipients,1、认真研究原研产品说明书和产品质量标准，仿制产品尽可能与原研产品处方保持一致。 2、认真研究国内外制剂制备专利，优先选择过保护期专利推荐处方
11、，规避专利限制。 3、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标准，保证制剂所用原辅料供应的可靠性 4、申报生产与临床处方尽可能一致。,阶段11 选择合适的辅料 Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing,1、辅料来源-要有进口注册证书或辅料批准文号 2、不同供应商辅料质量对比（三家以上） 3、辅料相容性研究 使用DSC(差热分析法）方法和热稳定性试验（55度）对可能使用的辅料进行评估,阶段12 选择合适的包材 Stage 12 Container Closure System,片剂和胶囊包材的选择包括：,包装方式-PVC,铝塑、双铝、瓶装（玻瓶，塑瓶）、
12、干燥剂选择 有资质的生产商和供应商 瓶盖的内衬和热封 所有包材生产商的批准文号、质量标准、检验报告,阶段12 选择合适的包材,注射剂包材的选择包括：,材质的组成 橡胶塞（硅化或没有硅化） 玻璃瓶的生产商和供应商 铝盖 塑料瓶 所有包材生产商的批准文号,阶段13 生产工艺的确定 （片剂）,干混 湿法制粒 干法制粒,选择合适的生产工艺,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,湿法制粒,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,流动性 密度 粒度分布 可压性,颗粒的物理性质,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,1. 在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床 片剂表面的划痕是十分重要的。 片剂的形状及划痕有时会影响药物的
13、溶出。 使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。 2. 产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行。,模具的选择,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,压片,片剂的物理性质,阶段13生产工艺的确定（注射剂）,过滤的高温灭菌注射液 过滤的无菌注射液 无菌粉针 冻干粉针,阶段13生产工艺的确定（注射剂）,干混，过滤和冻干 确定药物与辅料的比例（如甘露醇） 确定冻干粉的水分含量 确定颗粒限量 确定是否冲氮 确定冻干的温度和时间,注射粉针的评估,阶段13生产工艺的确定（注射剂）,溶解性/多晶形 溶液的澄明度 粒度分布 在注射用水或生理盐水中的稳定性,注射粉针的物理性质,阶段13生产
14、工艺的确定,最后处方的确定,用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估。,阶段14分析评估（片剂和胶囊）,1. 溶解度 用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并与专利药进行比较。 2. 含量均一性 只对低规格的药物 3. 分析方法确认 如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。,阶段14分析评估（注射剂）,1. 与专利产品进行物理和化学检测结果的对照 2. pH，SG，粘度，无菌性,阶段15购买大包装的材料,在QA部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。 原料供应商应由QA批准。 NB
15、：中试和注册批的批号不能混淆。,六、制剂工艺优化和注册 Scope of Product Development,阶段16 工艺优化 阶段17 工艺放大 阶段18 工艺（确认）验证 阶段19 稳定性研究 阶段20 注册批 阶段21 CDE（药审中心）现场考察阶段22 提交临床研究批件申请,阶段16工艺优化 Stage 16 Process Optimization,工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同，因此，发现的问题具有代表性。,阶段16 工艺优化,1. 制粒优化 制粒参数的作用 制粒时间 切碎机（I和II）或混合机切刀的速度 溶剂添加总量
16、及加入速度 颗粒内崩解剂与粘合剂的比值 整粒过筛的筛号（如：0.6或0.8mm） 上下调整筛号的大小以调节片子的硬度 评估颗粒的密度和流动性（胶囊）,阶段16 工艺优化,2. 干燥,确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度）以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬度）。,阶段16工艺优化,3. 混料 混料时间 将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分别加入） 总混料时间约5分钟（胶囊） 混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作用,阶段16 工艺优化,4. 压片 确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围） 确定硬度的限度范围 对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行
