chapter3-药物代谢动力学课件

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1、1,第三章药物代谢动力学 Pharmacokinetics,药物的体内过程 药物代谢动力学的基本概念,2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,3,Definition（定义）,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,药物代谢动力学-概述,药动学是阐明药物的体内过程及其药物在体内随时间变化的速率过程的科学,生物药剂学,药物动力学,4,Drug Ad

2、ministration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,5,药物代谢动力学-概述,6,第 一 节

3、 药物的体内过程,药物的跨膜转运 药物的吸收和影响因素 药物的分布和影响因素 药物的代谢 药物的排泄,7,药物的跨膜转运,生物膜：细胞膜+细胞器膜 生物膜结构的基架：流动脂质双分子层. 生物膜的蛋白质：表在蛋白+内在蛋白 生物膜微孔：0.8nm 药物跨膜转运的方式： 被动转运+主动转运+膜动转运,8,药物通过细胞膜的方式总览,简单扩散,载体转运 主动转运 易化扩散,被动转运,药物的跨膜转运,9,（一）被动转运（passive transport),顺浓度差转运 高浓度侧和低浓度侧 膜两侧的浓度差（浓度梯度） 转运速度与浓度梯度成正比(动态想象) 影响药物被动转运的因素：分子量、脂溶性、膜通透性

4、. 不需要消耗ATP,10,1.简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：R=DA(C1-C2)/X 转运速度与药物脂溶性有关 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,11,影响药物脂溶性的因素是什么?,药物的解离度. 多数药物是弱有机酸或弱生物碱,药物在体液中可部分解离.解离型极性大,脂溶性小,难以扩散.反之.,12,简单扩散,结论：PKa等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的PH值. PKa与酸碱强度的关系,13,结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞膜及其它大多数细

5、胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2.滤过（Filtration） 直径小于膜孔的水溶性药物(极性或非极性),借助膜两侧的流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程.,药物不能以滤过方式通过毛细血管进入脑组织,药物分子的跨膜转运,14,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,药物分子的跨膜转运,15,3.易化扩散 (Facilitated diffusion) 需特异性载体通透酶,顺浓度梯度,不耗能. *Glucose葡萄糖通透酶 *Iron转铁球蛋白 *胆碱胆碱能神经末梢 *甲氨喋啶特异性通透酶,16,3.易化扩

6、散 (Facilitated diffusion) 需特异性载体通透酶,顺浓度梯度,不耗能. 通透酶的特性: （1）选择性 （2）饱和性 （3）竞争性抑制,17,3.易化扩散 (Facilitated diffusion) 需特异性载体通透酶,顺浓度梯度,不耗能. 离子通道蛋白与离子通道 （1）Na+ K+ Ca2+ （2）可被特异性阻断剂抑制 （3）通道的开放和关闭（电压、化学）,18,（二）主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,19,（三）膜动转运(cytosi

7、s) 大分子物质的转运伴有膜的运动,胞饮（pinocytosis) :对象；方式；举例 胞吐（exocytosis）：对象；举例,20,吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion,药 物 的 体 内 过 程,21,一 吸收：从给药部位进入血液循环的过程,影响药物吸收的因素,药物的理化性质-分子大小 脂溶性 极性 药物的剂型-水溶液油剂、混悬液固体 吸收的环境-吸收面积 、血液流量、 PH 等 给药途径-见后,22,给药途径的分类,23,消化道吸收粘膜、被动转运,24,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,2

8、5,2.注射给药(Intravenous),简单扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过 影响因素：血流量+药物剂型 肌肉皮下 水溶液油剂混悬剂固体,26,3. 呼吸道吸收-气雾剂 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),4. 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,27,药物的体内过程-吸收,不同给药途径吸收速度的排序： 吸入肌肉注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤,28,药物的体内过程-吸收,常用给药途径的主要优、缺点,29,二

9、 分布： 药物从血循进入细胞间液和细胞内液的过程,药物的体内过程-分布,体液pH 和药物的理化性质 药物与组织的亲和力 局部器官的血流量 药物与血浆蛋白的结合率 体内屏障组织,分布的影响因素：,30,药物的体内过程-分布,1.药物的血浆蛋白结合率,可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 DP不能通过细胞膜不能被代谢和排泄 可饱和性（Saturable）饱和毒性 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）置换毒性,血浆蛋白结合率表示药物与蛋白的结合程度,31,药物的体内过程-分布,2. 局部器官的血流量,局部器官的血流量与

10、药物 分布的快慢有关：肝肾脑心 脂肪组织是药物在体内再分布的基础,局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,32,药物的体内过程-分布,3. 药物与组织的亲和力,血药浓度与组织中药物浓度的区别和联系,不均匀分布-药物与组织的亲和力 储库分布-脂肪组织、骨骼 痕迹分布-毛发、指甲组织,药物与组织的亲和力与药物分布的选择性有关,例 ：碘-甲状腺；钙-骨骼；重金属、类金属肝肾,33,药物的体内过程-分布,4.体液pH 和药物的理化性质,改变体液的PH可改变药物的分布,举例：巴比妥药物中毒的解救,药物的理化性质：分子大小 脂溶性 解离度等可影响药物的分布,细胞内液,PH=7.0,细胞外液,PH=7

11、.4,弱酸性和弱碱性药物在细胞内/外液的溶解特点,34,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,5. 体内屏障组织,35,大分子、脂溶度低、DP不能通过. 有中枢作用的药物脂溶度一定高. 有载体转运，如葡萄糖. 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),药物的体内过程-分布,36,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物

12、的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,药物的体内过程-分布,37,三. 代谢（生物转化）： 药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化,药物的体内过程-代谢,38,I相反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应（Phase II）： 内源性葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸基、甲基等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,药物的体内过程-代谢,（一）药物的代谢反应,39,1. I相反应（Phase I）,（一）药物的代谢反应,（1）氧化反应：羟化、脱氢、

13、脱氨 微粒体酶系催化：加氧羟化；加氧断裂 非微粒体酶系催化的反应：脱氢、脱氨 醇脱氢醇脱氢酶（肝、肾、肺） 醛脱氢-醛脱氢酶（肝） 脱氨-单胺氧化酶MAO,40,1. I相反应（Phase I）,（一）药物的代谢反应,（2）还原反应：含偶氮基和硝基的药物 肝微粒体酶：氯霉素、卤代化合物 非微粒体酶系催化的反应：水和氯醛,41,1. I相反应（Phase I）,（一）药物的代谢反应,（3）水解反应：含酯键和酰胺键的药物等. 酯键水解：普鲁卡因、阿托品、哌替啶. 酰胺键水解：普鲁卡因胺、利多卡因. 酰肼类和苷类药物水解：异烟肼、强心苷.,42,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药

14、物的代谢反应,药物结合部位：羟基、巯基、羧基、氨基 内源性结合剂：葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化。 基团转移酶（transferases),43,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（1）葡糖醛酸结合 基团：酚、醇、巯基、羧基、氨基、烯醇 结合部位：肝、肾、胃肠道粘膜、皮肤、肺等. 结合产物：葡糖醛酸苷,44,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（2）硫酸结合 基团：酚醇类羟基、芳香胺类的氨基. 结合部位：肝、肾、肠道粘膜. 结合产物：硫酸酯等,45,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（3

15、）乙酰化结合 基团：芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基. 结合部位：肝、肠粘膜. 结合特点：根据乙酰化速率可分快/慢类,46,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（4）氨基结合 基团：芳香族羧基. 结合部位：肝、肾线粒体 举例：水杨酸衍生物,47,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（5）谷胱甘肽结合 基团：少数芳香烃、卤代芳香烃、卤代硝基苯等. 结合部位：肝 举例：硫醇尿酸,48,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（6）甲基化结合 特点：甲基转移酶催化. O-甲基化-儿茶酚胺类药物 N-甲基化-组胺甲基化、苯乙醇胺N-甲基转移酶,49,药物的体内过程-代谢,50,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,混合功能氧化酶系=单加氧酶系 主要氧化酶系：细胞色素P-450 cytochrome P450 isozyme，CYP 细胞色素P-450：多种异构酶 催化对象： 外源性脂溶性药物 内源性亲脂性物质,51,1.P450-酶系氧化药物的过程,复合 还原 接受一分子氧 接受电子还原 氧化,52,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、水和氯醛、甲丙氨酯、苯妥因钠、利福平. 导致自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松,2.药物对肝微