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1、个体化治疗开启 慢性乙型肝炎“治愈”之路,大 纲,慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势 BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗,3,慢性乙肝感染者需要个体化的应对措施,免疫耐受期,免疫清除期,低复制期,再激活期,隐匿性 HBV感染,HBsAg水平,抗HBe阳性,HBeAg阳性,ALT水平,组织学,轻微肝脏炎症,轻微肝脏炎症,活动性HBV感染,活动性HBV感染,轻微肝脏炎症,隐匿性 HBV感染,纤维化,纤维化,肝硬化,肝硬化,非活动性 HBV携带者,HBeAg阳性 活动性感染 或肝硬化,HBeAg阴性 活动性感染 或肝硬化,HBV感染时间（月）,Trpo C, et al. Lancet. 2
2、014 Dec 6;384(9959):2053-63.,4,临床越接近“治愈”，远期预后越好，患者疾病负担越小,基本终点 HBV DNA抑制,满意终点 从HBeAg到抗HBe的血清学转换,HBeAg 减少,HBsAg 消失,理想终点,抗-HBs阳性,治愈？！,肝硬化 肝细胞肝癌 存活 生活质量 ,慢性乙肝患者追求“治愈”之路,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561.,5,我国慢性乙肝患者特征决
3、定了 更为迫切的“治愈”需求,90%-95%,20%-30%,1%-5%,中国患者多为婴幼儿时期感染，慢性化率高,中国慢性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染HBV，采用NA方案疗程过于漫长，更易出现突破和复发，最终可出现肝硬化甚至肝癌； 中国患者通常具有家族史，23.2%的HBsAg阳性家庭中，有超过2位家庭成员为HBsAg携带者； 中国患者接受规范抗病毒治疗和随访的比例非常低，治疗依从性也较差，有限疗程更有利于临床治疗。,Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.,6,各项指南均推荐PEG-INF为抗HBV首选用药,1.Hepatol
4、ogy 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893; 5. APASL 2015 讨论稿,7,PEG-IFN治疗慢性乙肝的临床优势,EASL guideline J Hepatol. 2012;57(1):167-185.,8,IFN在细胞水平能显著降低HBV各项病毒学指标 HBV RNA、HBsAg、HBeAg、cccDNA,采用HBV感染的分化HepaRG (
5、dHepaRG)细胞和原代人肝细胞 (PHHs)作为细胞模型，在体外环境对HBV易感且对干扰素-治疗有应答。HBV感染dHepaRG细胞10天后，采用不同的药物和方案进行治疗。IFN可显著降低cccDNA、HBV-RNA的表达和HBsAg、HBeAg水平,cccDNA下降80%,IFN治疗,* p0.05， * p0.01，* p0.001,%细胞内HBV RNA,Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.,9,NA与IFN的抗HBV机制存在明显差异,相对于IFN，LAM和更为强效的ETV在极高剂量条件下(0.5 mM；1
6、000倍于EC50)也仅是抑制反转录即HBV复制，但不影响病毒的稳定性；事先用ETV治疗，转换为IFN并不能提高效果,NA的作用仅停留在直接抑制HBV DNA复制的水平,NA对cccDNA降解无影响,IFN显著降低cccDNA,* p0.05， * p0.01，* p0.001,空白对照,空白对照,分析,分析,治疗,细胞内HBV DNA,% HBV复制标志,% HBV复制标志,Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.,10,PEG-IFN -2b治疗慢性乙肝可获得HBeAg持久应答,患者比例（%）,治疗结束后 （年）,对
7、85名接受佩乐能LAM治疗32周的HBeAg(+) CHB患者进行长期随访，平均随访时间6.11.7年，以评估佩乐能的持久应答状况,*病人来源于两个临床试验，都接受PEG-IFN-2b1.5ug/kg/w治疗32周，并且均联合不同疗程拉米夫定治疗,85,85,85,85,15,31,55,85,85,Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther 2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.,各项指南对PEG-IFN抗HBV的推荐疗程,1.Hepatology 20
8、09;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. APASL 2015 讨论稿,12,大 纲,慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势 BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗,13,哪些患者属于这1/3呢? HBV 感染的优选优化治疗,PEG-IFN的大型全球性研究结果显示 约1/3的患者可达到持久的治疗结束后应答,应答,无应答,改变治疗策略 采用其他方案治疗 越早越好,鼓励患者 继续治疗 直至成功,BGT/RGT优选优化PEG
9、-IFN治疗,BGT优选治疗 PEG-IFN治疗的基线预测因子,Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006. Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroenterol. 2012 Jul;47(7):814-22.,HBV 基因型,ALT,HBV DNA (copies/ml),SVR可能性,HBV 基因型,ALT,SVR可能性,HBV DNA (copies/ml),542例患
10、者接受PEG-IFN ,266例患者接受PEG-IFN -2b治疗1年 持续病毒学应答（SVR）: 治疗结束后6个月时HBeAg清除+HBV DNA2000 IU/ml,PEG-IFN治疗HBeAg阳性 CHB患者应答的基线预测因子,Buster et al., Gastroenterology 2009;137:20022009l.,814例HBeAg阳性慢乙肝患者接受PEG-IFN（ 180 ug/week ）+安慰剂或拉米夫定（100mg/日），或拉米夫定单药治疗48周。停药后24周评估随访应答。大部分受试者为亚洲患者(87%),*P0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2
11、.4),治疗前HBeAg水平及其与HBeAg血清学转换的关系,HBeAg阳性慢乙肝患者 基线HBeAg水平与HBeAg血清学转换显著相关,MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:428-434.,HBeAg阳性患者的回顾性分析，既往PEG-IFN方案治疗48周，随访1年。,HBeAg阳性慢乙肝患者 基线因子综合评分系统预测患者应答率,治疗1年后患者应答比例 (%),HBeAg阳性CHB患者基线评分,Chan HL, et al. Hepatology. 2014 Nov;4(Suppl): 1108A.,治疗1年后患者应答情况,RGT优化治疗 PEG-IFN
12、治疗过程中的预测因子,HBV DNA,HBeAg,免疫调控相关基因转录水平,常规预测因子：,最新研究进展：,HBsAg,J Hepatol. 2012;57(1):167-185. Liver Int. 2014 ;34 (S1):112-119.,19,否,HBsAg 20000 IU/mL （基因B、C型）2 HBsAg水平无下降 （基因A、D型）2,指南推荐PEG-IFN治疗CHB的RGT策略,1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015 讨论稿.,HBeAg阳性,HBeAg阴性 （尤其是基因D型）,12周,HBsAg水平未下降，HBV DNA下降未能达到2 log10 IU/mL1, 2,停药,是,HBsAg 20000 IU/mL （基因AD型）2,停药,是,否,24周,完成48周疗程,完成48周疗程,停药标准的阴性预测值为97-100%,20,总 结,PEG IFN治疗慢性乙肝，可实现cccDNA降解，获得持久免疫应答，且有限疗程、无耐药。 PEG IFN是慢性乙肝个体化治疗的一线用药，为中国患者真正开启了乙肝“治愈”之路。 根据患者的基线因素以及治疗应答情况调整治疗方案，可以实现个体化治疗，改善临床效果。,
