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1、急性白血病 （Acute leukemias）,医院血液科,定向造血干细胞,粒细胞,白细胞,白血病分类,善唯达治疗覆盖领域,按细胞的成熟程度和自然病程分: 急性(Acute)、慢性(Chronic) 按受累细胞系列分： 淋巴细胞白血病（ Lymphoblastic Leukemia ）； 髓系白血病/非淋巴细胞白血病（ Myeloid Leukemia / Non-lymphocytic Leukemia ）,急性白血病定义,急性白血病是一组起源于造血干/祖细胞的常见血液肿瘤，在临床上常以贫血、出血、感染发热和肝、脾、淋巴结肿大为特征性表现，多数起病急、病程进展快,流行病学,在世界各地发病，发
2、病率较高，危害性大 在我国，AML和ALL的年发病率分别为1.6/10万和0.67/10万 AML随着年龄增长发病率上升，60-69岁达高峰 ALL在婴幼儿（0-9岁）存在发病高峰，在30岁前随着年龄增长发病率下降，30岁以后发病率相对稳定 AML、ALL发病率均以男性高于女性，AML主要以老年男性显著高于女性，ALL则主要以青少年（10-29岁）男性显著高于女性,AML流行病学,中国(成人及儿童)各类白血病比例1,成人AML：占成人白血病约65%，约占成人急性白血病80% 儿童AML：占儿童白血病约25%，约占儿童急性白血病30% AML中M3型（APL）约占20% AML（非APL）中最常
3、见的是M2及M5，约各占25%,近40年美国白血病经年龄调整 发病率稳定,近40年美国AML的发病率稳定 1975-2008 AML的平均经年龄调整发病率为3.45/10万,www.seer.cancer.gov/csr/1975_2008/,Worldwide incidence: 1-4.75 per 100,000 Median age at diagnosis: 11 y More common in males: 62% Accounts for 20% of adults with acute leukemia Bimodal incidence distribution 1.5
4、per 100,000 overall 4-5 per 100,000 at ages 2-4 y 1 per 100,000 after age 50 y Lifetime risk: 0.11% (1 in 870) Most common childhood malignancy (25% of total),20-34 y: 10%,35-44 y: 6%,45-54 y: 6%,55 years: 15%,Age distribution at ALL diagnosis,Cancer Stat Facts: Acute Lymphocytic Leukemia. Available
5、 at: http:/seer.cancer.go; Cortes JE et al. Cancer. 1995;76:2392-2417; Faderl S et al. Cancer. 2003;98:1337-1354; Redaelli A et al. Eur J Cancer Care. 2005;14:53-62;,20 y: 64%,Incidence of ALL, 20002003,SEER Fast Stat Results. Accessed August 17, 2006.,Incidence per 100,000 per year,Age at diagnosis
6、,0,4,8,12,16,Males,Females,SEER 20002003,0,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,5,10,15,1,90,病因,大部分病例的病因不清楚 高危因素 电离辐射 苯及其衍生物、化疗药物如烷化剂 某些逆转录病毒如人T细胞白血病病毒1型 过去有过其他血液疾病如MDS、PNH、MPD等病史 遗传性疾病如唐氏综合征和范科尼贫血等 先天性或后天获得性免疫缺陷,发病机制,没有完全清楚 起源于造血干/祖细胞 其发生是一个多因素、多步骤过程 伴随一系列与细胞增殖、分化和凋亡密切相关的基因改变,白血病发病的分子机制,正常调控蛋白
7、失控 异常基因蛋白表达,恶性肿瘤形成,多克隆增生 单克隆增生 异质性,“二次打击”学说APL,临床表现,与造血功能衰竭相关的临床表现 与髓外器官浸润有关的临床表现 与代谢异常相关的临床表现,造血功能衰竭的临床表现,贫血：起病时多为轻-中度，但在短期内呈进行性加重，表现为各种组织缺氧症状 出血：多数因血小板减少表现为皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经过多，严重者可见口腔血泡、血肿、内脏出血，尤其在伴凝血异常(例如，DIC或原发性纤维蛋白溶解综合征)者如APL患者，可危及生命 感染：畏寒、发热、多汗；牙龈炎、口腔溃疡、咽峡炎；上呼吸道感染、肺炎、肛周炎或肛周脓肿；不明原因高热菌血症或败血症；严重
8、感染可发生休克而危及生命,各种出血症状,髓外器官浸润的临床表现,淋巴结、肝、脾肿大：ALL比AML多见 骨和关节疼痛：胸骨体下端压痛为特征性体征 牙龈和皮肤浸润：牙龈增生、皮肤小结节；AML-M4、M5多见 眼部浸润：突眼、视物模糊或失明，多见于高白细胞血症和绿色瘤 中枢神经系统浸润：持续头痛、烦躁、颅神经受累、脑膜刺激征、颅内压增高症状等；ALL多见 睾丸浸润：单侧无痛性肿大；初发者少见 绿色瘤（Chloroma）：由成堆的粒细胞白血病细胞形成的结节或小肿块；AML-M2多见 其他：多种多样表现,代谢异常的临床表现,高尿酸血症：单一大关节痛；可导致急性肾功能衰竭 电解质紊乱：高钾血症、 高磷
9、血症、 低钙血症和代谢性酸中毒等较常见；少数可表现为广泛溶骨性改变和高钙血症,实验室检查血象,红细胞（血红蛋白）：正细胞正色素性贫血，部分患者可见幼稚红细胞 白细胞：总数不定，可见比例不等的原始或/和幼稚细胞 血小板：多数有不同程度的减少,骨髓检查,白血病诊断/分型的重要检查 疗效判断的重要指标,实验室检查骨穿,部位：常选髂后上棘或髂前上棘，也可选胸骨体、腰椎棘突、胫骨（小儿） 抽取骨髓液可进行细胞形态学、免疫表型分析、核型分析、分子遗传学和电镜检查 骨髓干抽：提示细胞增生极度活跃或骨髓纤维化或未进入骨髓腔 无骨髓颗粒：技术问题、骨髓纤维化或骨髓增生极度低下,实验室检查骨髓活检,部位：髂后上棘
10、或髂前上棘 可用于组织病理学检查、组织化学染色检查、滚片染色检查、分子遗传学检查和电镜检查等 对骨髓增生程度的判断较骨髓涂片好 可发现骨髓纤维化 对骨穿干抽或无骨髓颗粒的患者是必须的,正常骨髓组织形态学,急性白血病骨髓病理,急性白血病骨髓病理1000,低增生性急性白血病骨髓病理,急性白血病伴骨髓纤维化,实验室检查细胞形态学,外周血或骨髓液涂片 常用瑞氏染色,PB：Normal vs AML,BM：Normal vs AML,BM：Normal vs ALL,实验室检查组织化学染色,实验室检查免疫表型,流式细胞术（FCM）：细胞悬液 免疫组织化学染色（ITCS）：活检组织或细胞涂片,实验室检查免
11、疫表型,实验室检查核型分析,染色体易位（t）图例 t(2；5）（p23;q35）,实验室检查FISH,实验室检查RT-PCR,染色体和基因异常：融合基因（M）,分子生物学检测：提供诊断及分型的参考信息,data from studies at St. Jude Childrens Research,成人ALL与儿童ALL细胞遗传学比较,实验室检查电镜,诊断,诊断步骤,临床表现,PB/BM 形态学,组织化学,电镜,免疫表型,遗传学,骨髓病理,疑诊,诊断,精确分型,诊断FAB标准,BM 形态学,原/幼RBC 占ANC%,50%,50%,原/幼 30% ANC,原始 30% NEC,ALL、AML-
12、M0-M5、M7,AML-M6,ANC：所有骨髓有核细胞 NEC：非红系有核细胞,WHO标准： 原/幼细胞20%,AML分型,目前国际对于急性髓系白血病有三种分型： FAB分型（1976年）：形态学及细胞化学 MICM分型（1980s）： 细胞形态学分型（M） 免疫学分型 （I） 细胞遗传学分型（C） 分子生物学分型（M） WHO分型（2001年，2008年）,形态学分型AML-M1,原粒细胞90% 早幼粒细胞很少 中幼粒以下阶段不见或罕见,形态学分型AML-M2a,原粒细胞为30%-90% 单核细胞20% 早幼粒细胞及以下阶段10%,形态学分型AML-M2b,原粒细胞、早幼粒细胞和异常中性中
13、幼粒细胞均明显增多 异常中性中幼粒细胞30%,形态学分型AML-M3,异常早幼粒细胞30% M3a：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚至融合 M3b：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小,M3a,M3b,Faggot cell,形态学分型AML-M4,M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单核细胞20% M4b：原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞20% M4c：既具粒细胞系又具单核细胞系特征的原始细胞30% M4Eo：除上述特征外，异常嗜酸性粒细胞占5%-30%,形态学分型AML-M5,M5a：原单核细胞80% M5b：原始和幼稚单核细胞30%，原单核细胞80%,形态学分型AML-M6,骨髓中红系有核细胞50
14、%ANC 原粒细胞或原+幼单核细胞30%NEC,PAS染色,形态学分型AML-M7,外周血有原巨核细胞 骨髓中原巨核细胞30% 骨髓病理有原巨核细胞增多 网状纤维增加,BP smear,BM smear,BM biopsy,HE,VWF,reticulin,形态学分型AML-M0,形态学上为原始细胞，无奥氏小体，系列来源不可辨认 细胞化学：MPO、PAS和NSE均阴性(阳性细胞3%) 电镜PPO阴性 依靠免疫表型诊断： 髓系抗原CD13、CD33或/和CD11b阳性，CD34和HLA-DR常阳性；B、T系抗原阴性；红系、巨核系抗原阴性,形态学分型ALL-L1,细胞直径一般不超过12m 胞浆很少
15、 核圆形，多数核仁不明显,PAS+,形态学分型ALL-L2,体积较大，圆形 胞浆常较多，无颗粒或空泡 核圆形或椭圆形，边缘不规则，可有裂隙，染色质细致，核仁大而清楚,PAS+,形态学分型ALL-L3,胞体较大，椭圆形 胞浆嗜碱性，胞浆中含有很多空泡为其特点 与Burkitt淋巴瘤细胞相似,免疫学分型,根据系列相关抗原分型,FAB-AML亚型的免疫表型,WHO分型,MICM诊断,鉴别诊断,粒细胞缺乏症 急性再生障碍性贫血 类白血病反应 骨髓转移癌 骨髓增生异常综合征,治疗,非APL的AML治疗 APL治疗 ALL治疗 CNSL防治 新的治疗策略 支持治疗,治疗前评估,临床表现、体格检查 血液化验
16、：血常规 骨髓穿刺/活检： 组化染色 （M） 细胞免疫表型(I) 细胞遗传学 （C） 分子生物学 （M） 活检：淋巴结、肝脏、脾脏等 脑脊液检查 影象学 其它,体能状况评分 Karnofsky（卡氏）评分,体能状况评分 WHO（ECOG/PS）评分,非APL的AML治疗,诱导治疗 缓解后治疗 强化巩固治疗维持治疗 Auto-HSCT Allo-HSCT 挽救性治疗,诱导治疗方法,联合化疗 蒽环类药物（IDA、DNR或Mito）联合标准剂量Ara-C是成人AML诱导治疗的国际标准方案 我国应用HHT与Ara-C联合治疗也取得相似疗效 对于年轻患者目前主张采用比45mg/更大剂量的DNR，或换用IDA或Mito等 儿童AML通常加用第三种药物：VP-16或者6-TG,诱
