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1、第十章 T 淋巴细胞 Chapter 10 T lymphocyte,T Cell B Cell NK Cell,第一节 T 淋巴细胞的分化发育,来源骨髓 在胸腺中发育 在外周淋巴器官中的分化发育,TCR,CD4,CD3,CD8,(1) TCR基因重排, TCR多样性 (2) 阳性选择，CD3+CD4-CD8+ CD3+CD4+CD8- (3) 阴性选择，中枢免疫耐受,T细胞在胸腺中的分化发育,TCR Structure,TCR Genes,TCR alpha chain gene re-arrangement,TCR - Antigen,TCR 基因重排意义: 产生各种各样TCR的T细胞克隆
2、，赋予免疫系统可识别周围环境中几乎所有 抗原的潜力。,TCR肽链的组成 TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体 TCR T ：95%99% TCR T ：1%5%,T细胞在胸腺中的分化发育 功能性TCR的表达,过程：祖T细胞前T细胞未成熟T成熟T 表型：CD4- & CD8- : DN(double negative) CD4+ & CD8+ : DP(double positive) CD4+ / CD8+ : SP(single positive) 重要事件：功能性TCR的表达 阳性选择 (Positive selection) 阴性选择 (Negative Selection),T细胞在胸
3、腺中的分化发育,阳性选择：获得MHC限制性 DP与胸腺上皮细胞抗原肽-MHC类或类分子分子复合物结合SP 易凋亡细胞占DP细胞总数的95。 不能结合/亲和力过高凋亡,T细胞在胸腺中的分化发育 _阳性选择(Positive Selection),阴性选择：获得对自身抗原耐受性 SPMHC I/II-自身抗原肽（皮、髓质交界区，髓质区的M 、DC提呈） 高亲和力结合凋亡,T细胞在胸腺中的分化发育 阴性选择(Negative Selection),T细胞在胸腺中的分化发育,初始T细胞（naive T cell）： 尚未接触抗原的成熟T细胞 T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为： 不同效应功能的T细胞
4、亚群 调节性T细胞 记忆T细胞。,T细胞在外周淋巴器官中的发育,T细胞的外周分化发育,抗原刺激是T细胞外周分化的必要条件 抗原(Antigen) 初始T细胞 效应/调节/记忆T细胞 (Nave T) (Tc/Th/Treg/Tm),第二节 T淋巴细胞的表面分子及其作用,T细胞抗原受体（TCR-CD3) T细胞辅助受体（CD4、CD8） 协同刺激分子 其他膜表面分子,TCR是所有T细胞表面的特征性标志 作用: 识别抗原 抗原肽-MHC(pMHC） TCR-CD3复合物是T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物. CD3分子传导TCR识别抗原信号到T细胞内。(ITAM),一、TC
5、R-CD3复合物,TCR-CD3 complex,组成:肽链：,(zeta),(eta)-5条肽链在胞浆区均含ITAM结构 *免疫受体酪氨酸活化 （immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）： 功能: 稳定TCR的结构. 传递T细胞活化信号1.,CD3,协同TCR-CD3分子与抗原肽-MHC分子复合体的结合。 T细胞辅助受体,二、CD4和CD8协同受体,细胞膜表面单链糖蛋白，属于IgSF成员，胞膜外含4个IgSF结构区。 主要表达于辅助性T细胞（Th Cell) 。,CD4分子,CD4 - MHC II molecule,CD8分子
6、 属于IgSF成员，含a,b链。通过二硫键组成ab异源二聚体或 aa同源二聚体。 在胞外区各含一个Ig结构域. 主要表达于细胞毒性T细胞（TC Cell),CD8 - MHC I molecule,T细胞活化的第二信号 参与T细胞活化的协同刺激信号主要是CD28-CD80/86（B7.1/B7.2） CTLA4-CD80/86给予已活化T细胞抑制信号（ITIM） CD40L表达于活化的CD4+T细胞和部分CD8+T，是B细胞表面CD40的配体，是B细胞活化的协同刺激信号,三、协同信号分子,CD28,B7,B7,1.CD28表达于约90CD4+T细胞，50CD8+T细胞 。 2.CTLA-4(C
7、D152)表达于活化的CD+T细胞和CD8+T细胞。 3.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM基序。,协同刺激分子：CD28、CTLA-4与B7,阻断协同刺激信号诱导同种移植耐受,CTLA-4-Ig,主要的协同刺激分子配/受体,APC/B T B7（CD80/86） CD28 CTLA-4 (CD152) CD40 CD40L ICAM-1 LFA-1 LFA-3 LFA-2（CD2）,Mitogen,T cell proliferation B cell proliferation,第三节 T淋巴细胞亚群 T细胞在表型及功能上均为异质性群体。 表型与功能并不完全一致。 多种分类方法。,按对抗
8、原接触与否,即T细胞功能状态分类 初始T细胞:未接受过抗原刺激的成熟T细胞(CD45RA). 效应T细胞:IL-2R,CD45RO 记忆性T细胞:一群在抗原驱动下发生寡克隆扩增的 T细胞，参与增强性的再次免疫应答。(CD45RO) TCR结构 初始T细胞：高度异质性 记忆性T细胞：相对均一，抗原特异性,一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,基于所表达的TCR类型分类： TCR T细胞 CD4+或CD8+ ，参与免疫应答的主要细胞群 TCR T细胞 CD4CD8，少数为CD8+，参与固有免疫,T细胞亚群 (TCR),二. T细胞和 T细胞,CD4+亚群（CD3+CD4+CD8-） CD4分子
9、表达在6065TCRT细胞，CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHC II类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th细胞。,T细胞亚群 (CD4/CD8),三. CD4+T亚群和CD8+T亚群,CD8+T亚群（CD3+CD4-CD8+） CD8分子表达于3035 TCRT细胞和部分TCR T细胞。 CD8+ T细胞识别内源性抗原肽MHC I类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc细胞,即CTL。,T细胞亚群,三. CD4+T亚群和CD8+T亚群,由初始CD4+T细胞或初始CD8+T细胞经活化所产生的效应T细胞和调节T细胞。,T细胞亚群 (Function),四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,Th
10、细胞 初始CD4+T细胞经分化，形成Th1,Th2, Th17 ， Th3和Tr1。 Th1,Th2分别参与细胞免疫和体液免疫。 Tr1和Th3通过分泌TGF-b，对免疫应答产生负调节作用。,T细胞亚群,四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,调节性T细胞(reguletary T cell,Treg) 主要为表达CD25的CD4+T细胞亚群(CD4+CD25+T)。 参与免疫应答的负调节。 1.自然调节性T细胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+ 2.适应性调节性T细胞（iTreg)：CD4+CD25+Foxp3+ Tr1和Th3,四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,细胞免
11、疫,体液免疫,固有免疫,适应性调节T细胞（iTreg):下调免疫应答,自然调节性T细胞（nTreg):从胸腺分化而来。,初始CD4+T细胞的分化,表10-2 两类调节性 T 细胞的比较,CTL（Tc)细胞:具有细胞毒性的T细胞 通常指表达TCR和CD8分子的Tc细胞。 Tc1：IFN-和IL-12促进其生成 Tc2： IL-4可促进其生成,T细胞亚群,四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,第四节 T淋巴细胞功能,一、CD4+ 辅助性T细胞的功能 （一） CD4+ Th细胞的亚群,（二） CD4+ Th细胞分化的调节,Th1细胞：活化吞噬细胞、增强NK细胞活性、促进CTL的作用参与细胞免疫；针对细胞内微生物感染 Th2细胞：促进B细胞增殖分化，产生抗体；参与体液免疫；针对胞外微生物感染或寄生虫感染,cytotoxicity T lymphocyte，CTL/Tc 识别MHC I分子递呈的抗原肽细胞毒性T细胞，细胞毒作用，具有抗原特异性，受MHC分子限制，在抗肿瘤和病毒感染中发挥重要作用。 释放穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞损伤； Fas-FasL途径诱导细胞凋亡。, 二、CD8T细胞,调节性T细胞 功能：抑制CD4+、CD8+T细胞的活化和增殖。 方式：直接接触 细胞因子（TGF-、IL-10、IL-35等）,T Cell Function,人类T细胞亚群及其功能,
