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1、健择在晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 个体化治疗中的地位,中国医学科学院肿瘤医院 李峻岭,主要内容,NSCLC个体化治疗现状和未来趋势 健择里程碑临床研究回顾 健择用于不同组织学类型的晚期NSCLC 健择与分子标志物 健择在晚期NSCLC一线治疗的未来发展,个体化治疗策略,PS, 性别, 分期, 种族, 组织学,生物标记物,细胞毒药物: ERCC1; RRM1; BRCA1,靶向药物: 1)EGFR mutation; Fish; EGFR copies; Kras 2) Indications for Avastin,单核苷多态性,细胞通路的方法,基因组或蛋白组,预后性 预测性 药效学相关,
2、生物标志物,定义：指可以用来衡量和评价生理、病理及药理（疗效）过程的客观指标,Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharm Ther 2001,预测性和预后性生物标记物,预后性 提供治疗效果信息，与何种治疗无关,预测性 提供治疗效果信息，与某种特定治疗有关,如：PS评分、性别、年龄、组织学类型、分期等,如：性别、种族、吸烟状态、ERCC1等基因突变、组织学类型等,与化疗药物疗效相关的分子标志物,ERCC1表达可预测NSCLC手术患者的生存,在NSCLC手术患者，ERCC1高表达的生存期显著长于低表达者 51例手术的NSCLC患者,Simon R
3、G, et al. Chest 2005; 127(3): 978-83,ERCC1与铂类的疗效,IALT研究：761例术后标本 只有ERCC1低表达者才受益于顺铂辅助化疗，意味着ERCC1高表达对铂类耐药,Olaussen KA, et al. N Eng J Med 2006; 355(10): 983-91,BRCA1与铂类疗效,BRCA1高表达预示铂类耐药 55例接受新辅助治疗的患者,Taron M. et al Human Molecular Genetic 2004; 13(20): 2443-49,与EGFR相关的分子标志物,EGFR-TKI药物： 敏感指标：EGFR基因突变 耐
4、药指标：K-ras EGFR抗体：西妥昔单抗 敏感指标： EGFR表达阳性,IPASS研究,研究结果：,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,EGFR突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的预测因子,IPASS研究,研究结果：,Mok T et al. WCLC2009.,EGFR突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的预测因子,EGFR突变患者使用EGFR-TKI的前瞻性研究,1 J Clin Oncol 24: 3340-6, 2006; 2 Br J Cancer 95:998-1004, 200
5、6; 3 Br J Cancer 95:1483-9, 2006 4 Lung Cancer 56:383-9, 2007; 5 Br J Cancer 98; 907-14, 2008; 6 J Clin Oncol 20:2442-9, 2008; 7 JTO:22-8, 2007,K-ras基因突变,K-ras突变在腺癌中的发生率为30% 与吸烟相关，K-ras突变患者手术预后差,Rodenhuis S. et al. N Engl J Med. 1987; 317(15): 929-35. Slebos RJ. et al. N Engl J Med. 1990; 323(9): 56
6、1-5,K-ras基因突变,Tribute 临床研究：,Eberhard DA et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5900-9.,K-ras突变患者加用EGFR-TKI靶向药物治疗反而降低疗效,K-ras基因突变,BR.21临床研究：,Zhu C-Q et al. J Clin Oncol 2008; 26(10): 4268-75,与安慰剂相比，K-ras突变患者应用EGFR-TKI靶向药物治疗反而加速死亡,K-ras基因突变,荟萃分析的研究显示：K-ras基因突变是EGFR-TKI耐药的预测因子,Mao C, et al. Lung Cancer 2009,FLE
7、X研究,免疫组化检测EGFR表达阳性的患者，加用西妥昔单抗延长OS 1.7个月,ASCO 2009 OByrne et al., Abstract # 8007,目前权威指南对分子标志物的推荐,2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC临床实践指南推荐 D1：对晚期NSCLC患者，尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选择治疗方案(包括RRM1在内的分子标记物) D2：基于获得更准确的组织学分类或研究的目的，指南更新委员会支持获得比常规细胞学检查标本更多量的合理的组织学标本量,组织学类型在个体化治疗中的地位,组织学类型在NSCLC中的预测和预后功能(2007年前) 1982-2007年间，有关
8、组织学预测、预后价值的各类文献，32篇报道认为显著相关，其中EGFR-TKI 14篇，化疗18篇 18篇文献中10篇认为所行化疗在腺癌或非鳞癌患者中取得良好效果，6篇报道鳞癌患者好（BACAd， LC） 结论： 组织学分型可能有预后和/或预测作用 需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,Hirsch FR. et al. J Thorac Oncol. 2008; 3(12):1468-81.,组织学类型在个体化治疗中的地位,现在，组织学类型不仅是病理学概念，更与药物的疗效和毒性有关 组织学类型已成为一些化疗药物疗效的标志物,如何能获得更好的治疗效果,以上是个体化治疗的现状和未来，
9、那么作为NSCLC一线用药的健择，在未来个体化治疗的地位如何？ 首先，先回顾一下健择在晚期NSCLC治疗的里程碑临床,ECOG 1594健择 /顺铂方案的 TTP时间显著长于其他方案,试验结果：,Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.,健择用于晚期NSCLC一线治疗,2005年荟萃分析 研究设计,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,健择 + 铂,其他含铂方案,Vs.,研究对象: 所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究,研究目的： 评估是否有一种
10、治疗方案 在晚期非小细胞肺癌中有优势,健择 /铂类方案 (N=1739) 其它含铂方案 (N=2510),疾病无进展生存期(PFS),健择用于晚期NSCLC一线治疗,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,5.1月 vs. 4.4月 HR:0.88(0.82-0.93) p0.001,2005年荟萃分析,用健择/顺铂方案可减少12%疾病进展的风险,总生存期（OS）,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,9.0月 vs. 8.2月 HR:0.90(0.84-0.9
11、6) p0.001,健择用于晚期NSCLC一线治疗,2005年荟萃分析,用健择/顺铂方案可减少10%的死亡风险,健择用于晚期NSCLC一线治疗总结,健择 /铂类联合方案与其他铂类方案相比，可为晚期非小细胞肺癌患者提供具有统计学意义的更长总生存期和疾病无进展生存期 键择 /铂类联合方案为晚期NSCLC一线治疗的标准方案，是晚期NSCLC一线治疗无可争议的选择,2009年荟萃分析,研究设计 通过缓解率和疾病进展率两个指标评价 Docetaxel (D) Gemcitabine (G) Paclitaxel (P) Vinorelbine (V) 对晚期非小细胞肺癌一线化疗疗效的相对影响 共汇聚45
12、项临床研究，11867例患者,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,2009年荟萃分析,研究结果：,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,G vs non-G,D vs non-D,V vs non-V,P vs non-P,Odds Ratio for Progression,G,P,D,V containing better,G,P,D,V free better,P=0.005,P=0.16,P=0.69,P=0.0008
13、,含健择方案显著降低疾病进展风险达14%,健择 /顺铂一线化疗获益患者 以健择单药维持治疗显著延长TTP,4个周期健择 /顺铂一线诱导化疗后，疾病得到有效控制的患者,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,Gem 6.6月 BSC 5.0月 P0.001,健择 /顺铂一线化疗获益患者以健择单药 维持治疗显著延长KPS80的总生存,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择是第一个在晚期NSCLC维持治疗获得阳性结果的三代化疗药物,相比TP方案，GP能降低死亡风险19% 相比
14、其他方案，GP能降低死亡风险8%,Weiss G, et al. Ann Oncol. 2007 Mar;18(3):453-60.,与其他三代化疗方案相比，一线选择含健择方案的NSCLC患者二线生存期更长,基于一项大样本的晚期NSCLC二线化疗比较的期临床研究所进行的回顾性分析,健择 /顺铂是晚期NSCLC一线治疗的领导者,迄今为止，健择已在全球超过90个国家上市，已有超过230万患者接受了治疗,健择 /顺铂是晚期NSCLC一线治疗的领导者,健择用于不同组织学类型的NSCLC,对ECOG 1594的回顾性分析,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract #
15、PD6.4.1.,三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS和PFS,三代化疗药物对不同组织学类型的NSCLC疗效没有差异，但健择治疗鳞癌和非鳞癌的PFS显著长于其他三代化疗药物,JMDB研究,研究结果证明健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越,Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2008; 26(21):3543-51,总体生存期（月）, GC 非鳞癌 10.4个月 GC 鳞癌 10.8个月,生存概率,JMDB III期临床研究，共有1725例患者入组,与健择疗效相关的分子标记物的研究,早期进行的与健择相关的分子标志物研究,75例NSCLC患者，用定
16、量PCR分析 tubulin、RRM1等的表达水平 22例健择 /顺铂治疗，25例诺维本/顺铂治疗，28例紫杉醇/卡铂治疗,Rosell R. et al. Oncogene 2003; 22(23): 3548-53,RRM1低表达，健择 /顺铂治疗的生存期更长,早期进行的与健择相关的分子标志物研究,70例晚期NSCLC患者，43例接受健择 /顺铂治疗，实时PCR分析RRM1、ERCC1的表达水平,Ceppi P. et al. Ann Onco 2006; 17(12): 1818-25,RRM1低表达，健择 /顺铂治疗的生存期更长,MADeIT研究,研究设计：,IIIB or IV期NSCLC初治患者,通过实时、定量RT-PCR对ERCC1 mRNA表达进行分析,铂类耐药 分析RRM1表达,铂类为基础治疗 分析RRM1表达,多西他赛60mg/m2 + 诺维本 45mg/m2 D 1, 14 eve
