2011骨质疏松指南解读

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1、2011年原发性骨质疏松症诊治指南解读及抗骨松药物介绍,M005831105,主讲内容,骨质疏松症概述 骨质疏松症诊断与鉴别诊断 抗骨质疏松药物治疗,骨质疏松症概述,骨质疏松症概述定义,正常骨,骨质疏松性骨,WHO 定义1 “骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病” NIH 定义2 “骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病”,1. Genant HK， et al. Osteoporos Int. 1999；10:259-264. 2. Osteoporosis prevention， diagnosis， and ther

2、apy. JAMA. 2001；285:785-795.,骨质疏松症概述分类,原发性骨质疏松症 绝经后骨质疏松症（型） 老年骨质疏松症（型） 特发性骨质疏松（包括青少年型） 继发性骨质疏松症,1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松症概述流行病学资料,按调查估算全国2006年在50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量 2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示 女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前

3、列腺癌。,女性20.7%,男性14.4%,50岁以上人群总患病率,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松症概述严重危害,骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折） 发生髋部骨折后1年之内 死于各种合并症者达20% 存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降 医疗花费巨大,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松症概述临床表现,疼痛 腰背疼痛或周身骨骼疼痛 脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限 骨折 脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站

4、高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松症诊断与鉴别诊断,骨质疏松症诊断（1）,临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括2方面：确定骨质疏松和排除其他影响骨代谢疾病 脆性骨折 指非外伤或轻微外伤发生的骨折，发生了脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松症诊断（2） （基于骨密度测定）,骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密度）的骨量，二者能够通过无创技术对活体进行测量。 骨密度测量方

5、法： 双能X线吸收测定法（DXA） DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准 外周双能X线吸收测定法（pDXA） 定量计算机断层照相术（QCT）,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松症诊断（2） （基于骨密度测定）,基于骨密度测定的诊断标准 参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定 骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值= (测定值-骨峰值)/ 正常成人骨密度标准差。,正常 骨量低 骨质减少 骨质疏松症 重度骨质疏松症, 1 1 2.5 2.5 2.5并伴有脆性骨折,诊断,T值,T值用于表示绝经后

6、妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示： Z值= (测定值-同龄人骨密度均值)/ 同龄人骨密度标准差,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,检查项目,基本检查项目 (1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系 (2)实验室检查： 血、尿常规 肝、肾功能 钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等 酌情检查项目 血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查,

7、骨转换生化标志物,骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等,国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是： 1型原胶原N-端前肽(PINP) 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,抗骨质疏松药物治疗,骨质疏松症的预防和治疗策略,骨质疏松症的预防和治疗策略包括 基础措施 调整生活方式:饮食、运动、防止跌倒等 骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D 药物干预 康复治疗,抗骨质疏松药物分类,双膦酸盐 降钙素类 甲状旁腺激素（PTH） 选择性

8、雌激素受体调节剂类（SERMs） 锶盐,膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性,R2,R1,C,O,OH,OH,OH,OH,O,P,P,双膦酸类药物的功能基团,R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸,R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸 R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿仑膦酸,N,R1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸,N,N,双膦酸药物分类,不含氮双膦酸,含氨基侧链双膦酸,含氮环链双膦酸,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann.

9、 N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical Efficacy R. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Oste

10、oporos Int (2008) 19:733759,双膦酸药物的研发进展,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical Efficacy R. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of

11、 bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759,与矿化物质的结合力及对破骨细胞的作用 决定双膦酸药物疗效,与骨矿盐结合,Bone,BP,BP,BP,BP,BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.,在骨吸收活跃的部位浓集,重释放以及细胞的再吸收,丧失骨吸收能力,含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用,Masarachia

12、 et al Bone 1996; 19:281 Coxon et al Bone 2008; 42:848,x,急性反应,单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积,IPP,IPP,IPP,IPP与-T细胞表面受体结合,含氮双膦酸药物： 阿仑膦酸 伊班膦酸 帕米膦酸 利塞膦酸 唑来膦酸,破骨细胞功能与存活必需的异戊烯化蛋白,ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid. Nancollas GH, et al. Bone. 2

13、006;38:617-627.,体外研究： 唑来膦酸具有更强的羟基膦灰石结合力,0,1,2,4,羟磷灰石,CLO,ETD,RIS,IBA,ALN,ZOL,3,KL (L/mol x 106),吸附力指数, KL,*,ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; FPP, farnesyl pyrophosphate; IBA, ibandronate; PAM, pamidronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid. 1. Dunford JE, et al. J Pharmacol E

14、xp Ther. 2001;296:235-242. 2. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,FPP 合成酶活性 (% control),*,0,25,50,75,100,ETD,PAM,*,IBA,RIS,*,ZOL,*P .001,双膦酸类药物 (0.1 M),ALN,*,颅骨 (IC50 M),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,CLO,PAM,IBA,RIS,ZOL,ALN,FPP 合成酶1,体外研究： FPP合成酶抑制与骨吸收抑制的相关性,颅骨骨吸收 2,Green JR, et al. J Bone Miner

15、 Res. 1994;9:745-751. Data on file, Novartis,体外 颅骨检测：吸收抑制与矿化抑制治疗比,治疗比,矿化 抑制,吸收 抑制,化合物,400,20,0.05,阿仑膦酸盐,IC50 (M) 2,IC50 (M)1,0.4,氯屈膦酸盐,50,125,0.02,伊班膦酸盐,400,8,唑来膦酸的吸收抑制/矿化抑制治疗比很高,唑来膦酸: 药理学特征摘要,高度摄取,唑来膦酸药代特性,5 mg/y,剂量,血液,骨组织,唑来膦酸,需要剂量*,当给与唑来膦酸5mg时, 100%药物即5mg进入血液循环系统.,61%的药物, 即3mg立即在骨表面形成保护层,剩余的2mg药物

16、(约39%)在24小时内迅速通过肾脏排出体外, 因此药物在循环系统暴露的时间仅为短暂的用药后时间. 一年内至再次用药前, 唑来膦酸在循环系统药物量非常少, 因此不会带来其他副反应.,阿伦膦酸药代特性,5 mg/y,5 mg,61%,剂量,血浆,骨,3 mg,唑来膦酸,0.7 mg,52%,0.4 mg,口服: 1% 生物利用度,IV: 100% 生物利用度,需要剂量*,约1:20,口服阿伦70mg/周, 由于生物利用度仅为不到1%, 因此很少量的药物进入循环系统.,70mg中的绝大部分药物未被吸收, 并有可能给患者带来胃肠道不良反应.,很少吸收入血的药物中, 仅有部分与骨表面结合,其余通过肾脏排出体外,为达到同样提升骨密度的疗效, 阿伦在骨表面结合药物的量应为唑来膦