2009-easl-乙肝诊治指南

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1、2009 EASL 乙肝诊治指南,1.治疗前评估 2.治疗目的 3.治疗终点 4.治疗适应证 5. 治疗策略：如何治疗 6.如何监测治疗和终止治疗 7.严重肝病的治疗,慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。 慢性乙肝患者确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。 代偿性肝硬化患者5 年生存率约为8086%。 失代偿性肝硬化患者，5 年生存率为1435%。 在慢性乙肝患者中，每年HBV 相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%5%。,1.治疗前评估,应确定肝病与HBV 感染的因果关系并评价肝病的严重性。

2、 （1）对肝病严重性进行评估的生化指标包括：AST、ALT、GGT、ALP、PT、血清白蛋白、血细胞计数。还采用肝脏超声进行评估。 （2） 检测HBV DNA 水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。,（3） 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV 或HIV 混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。 （4） 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT 升高或者HBV DNA 大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。 对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动

3、度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。 应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。,2.治疗目的,阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。,3 .治疗终点,通过治疗必须将HBV DNA 降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR 检测低限。 干扰素和核苷类似物治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。 持续保持HBV DNA 低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。 持续保持HBV DNA 低至检测不到水平也增加了HBe Ag 阳性患者发生HB

4、eAg 血清转换、HBe Ag 阳性和HBe Ag 阴性患者HBsAg 转阴的可能性。,（1） 对于HBeAg 阳性和HBeAg 阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg 消失，伴或不伴抗HBs 抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。 （2） 在HBeAg 阳性患者中，持久的HBeAg 血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。 （3）未达到HBeAg 血清转换的HBeAg 阳性患者以及HBeAg 阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV DNA 在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA 持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。,4.治疗适应证,

5、主要基于三个标准：血清HBV DNA 水平、血清ALT水平和组织学分级分期。 当患者HBV DNA 水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT 水平超过1 倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV 感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，应考虑治疗。,5. 治疗策略：如何治疗,1.普通干扰素 2.聚乙二醇干扰素 3.核苷类似物 （1）L-核苷类：拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨 （2）脱氧鸟苷类似物：恩替卡韦 （3）开环磷酸核苷类似物：阿德福韦、替诺福韦,干扰素（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点：不

6、存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV 作用，从而使治疗结束时HBV DNA 保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg 消失。 主要缺点：频发的副作用和需要皮下注射。 副作用：流感样症候群；一过性骨髓抑制；精神异常；可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病。少见不良反应：包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎。,禁忌症：禁用于失代偿性HBV 相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。,恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV 且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其

7、用作一线单药治疗。如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。 阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。 替比夫定能强效抑制HBV DNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24 周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。 拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒 耐药发生率高。,HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者 均可采用两种不同的治疗策略： （1）有限疗程的聚乙二醇干扰素或核苷类 似物治疗 （2）核苷类似物长期治疗,有限疗程的聚乙二醇干扰素治疗,对于最有机会获得HBeAg 血清转换的HBe Ag 阳性患者，推荐48 周的聚乙

8、二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBe Ag 阴性患者。 特点：基线高ALT（大于3 倍正常值）和HBV DNA 低于2106IU/ml（约107copies/ml ）或6.3log10 IU/ml。,有限疗程的核苷类似物治疗,HBeAg 阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg 血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg 血清转换。HBeAg 血清转换常出现于基线高ALT（大于3 倍正常值）和HBV DNA 低于2106IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml 的患者。 采用核

9、苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。 替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2106 IU/ml，约107 copies/ml 或6.3log10 IU/ml）以及治疗24 周时实时PCR 检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。 接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg 血清转换，治疗须延长612 个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。,核苷类似物长期治疗,治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的

10、患者（未发生HBeAg 血清学转换的HBeAg 阳性患者和HBeAg 阴性患者） 肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg 阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBe Ag 血清学转换。,耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。恩替卡韦和替诺福韦的远期（510 年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。 没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。 对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA 水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联

11、合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。,6.如何监测治疗和终止治疗,聚乙二醇干扰素的有限期治疗 HBeAg 阳性患者有限期的核苷类似物治疗 核苷类似物长期治疗,聚乙二醇干扰素的有限期治疗,1.接受聚乙二醇干扰素治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清LT 水平。12 周和24 周时评估血清HBV DN水平以验证初始应答。,2.对于HBeAg 阳性患者，需监测治疗24 周、48 周和治疗后24 周时HBe Ag 和抗HBe 抗体。HBe Ag 血清转换合并血

12、清LT正常和血清HBV DN低于2000 IU/m（大约10000 copies/ml），是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR 法检测不到血清HBV DN是最理想的转归，因为其与HBs g 消失的概率高相关。 采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBe Ag阳性患者，如果发生HBe Ag 血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBe Ag 血清转换逆转或转为HBe g 阴性慢性乙型肝炎的可能。 如果HBV DN检测不到，在发生HBe Ag 血清转换后6 个月须监测HBsAg。 一旦出现原发无应答，即12 周时HBV DNA 较基线下降不到1log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。

13、,3.对于HBe Ag 阴性患者，在48 周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答HBV DN2000IU/ml（大约10000 copies/ml）， 与肝病得到缓解相关。实时PCR 法检测不到HBV DN是最理想的，因为持续应答与HBsAg 消失有关。 如果HBV DN检测不到，6 个月后应检测HBsg。 对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。,HBeAg 阳性患者有限期的核苷类似物治疗,每12 周监测1 次HBV DNA。实时PCR 检测不到HBV DN以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。 研究提示，采用核苷类似物治疗发

14、生HBeAg 血清转换后2448 周可停药。 发生HBe Ag 血清转换后6 个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg 消失。,核苷类似物长期治疗,治疗12 周时应监测HBV DN水平以确定发生病毒学应答，然后每12 周至24 周监测1 次。 HBV DN降低至实时PCR 法检测不到水平（即低于1015 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。 HBeAg阳性患者一旦发生HBe Ag 转阴，应每隔612 个月检测HBeAg 和抗HBe抗体。,NUC 经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。 肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙

15、肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1 次)。这些患者发生并发症须紧急处理。 （HIV）感染者接受抗HBV 药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg 的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。,HIV 阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。 替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用。,7.严重肝病的治疗,（1）肝硬化患者的治疗 （2）失代偿肝硬化的治疗 （3）肝移植后预防乙

16、肝复发,肝硬化患者的治疗,治疗肝硬化患者不依据LT水平，因为ALT 在疾病进展时也可能正常。干扰素增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。 此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。如果在治疗48 周时检测到HBV DN，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定，应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。,疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。 临床研究表明，长期充分抑制HBV DN可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。,失代偿肝硬化的治疗,失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DN水平低，为了预防复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替