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1、温故而知新 注射用盐酸地尔硫卓临床应用进展,武汉大学 刘嘉彬,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,冠心病的相关特点,冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血（隐匿性冠心病）、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心脏病）和猝死5种临床类型。,流行病学研究,1、2009年中国城市居民冠心病死亡粗率为94.96/10万，农村为71.
2、27/10万，城市高于农村，男性高于女性。 2、冠心病的发病率有显著的地区性差异，城市高于农村，北方高于南方。,心绞痛的危险因素,冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。了解并干预危险因素有助于冠心病的防治。 可改变的危险因素有：高血压，血脂异常（总胆固醇过高或低密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低）、超重/肥胖、高血糖/糖尿病，不良生活方式包括吸烟、不合理膳食（高脂肪、高胆固醇、高热量等）、缺少体力活动、过量饮酒，以及社会心理因素。不可改变的危险因素有：性别、年龄、家族史。此外，与感染有关，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌等。 冠心病的发作常常与季
3、节变化、情绪激动、体力活动增加、饱食、大量吸烟和饮酒等有关。,冠心病症状,典型胸痛 因体力活动、情绪激动等诱发，突感心前区疼痛，多为发作性绞痛或压榨痛，也可为憋闷感。疼痛从胸骨后或心前区开始，向上放射至左肩、臂，甚至小指和无名指，休息或含服硝酸甘油可缓解。胸痛放散的部位也可涉及颈部、下颌、牙齿、腹部等。胸痛也可出现在安静状态下或夜间，由冠脉痉挛所致，也称变异型心绞痛。如胸痛性质发生变化，如新近出现的进行性胸痛，痛阈逐步下降，以至稍事体力活动或情绪激动甚至休息或熟睡时亦可发作。疼痛逐渐加剧、变频，持续时间延长，祛除诱因或含服硝酸甘油不能缓解，此时往往怀疑不稳定心绞痛。,冠心病症状,心绞痛的分级：
4、国际上一般采用CCSC加拿大心血管协会分级法。 级：日常活动，如步行，爬梯，无心绞痛发作。 级：日常活动因心绞痛而轻度受限。 级：日常活动因心绞痛发作而明显受限。 级：任何体力活动均可导致心绞痛发作。,冠心病的症状,（2）需要注意 一部分患者的症状并不典型，仅仅表现为心前区不适、心悸或乏力，或以胃肠道症状为主。某些患者可能没有疼痛，如老年人和糖尿病患者。 （3）猝死 约有1/3的患者首次发作冠心病表现为猝死。 （4）其他 可伴有全身症状，如发热、出汗、惊恐、恶心、呕吐等。合并心力衰竭的患者可出现,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,市场上的相
5、关药物,（1）硝酸酯类药物 本类药物主要有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心痛）、5单硝酸异山梨酯、长效硝酸甘油制剂（硝酸甘油油膏或橡皮膏贴片）等。硝酸酯类药物是稳定型心绞痛患者的常规用药。心绞痛发作时可以舌下含服硝酸甘油或使用硝酸甘油气雾剂。对于急性心肌梗死及不稳定型心绞痛患者，先静脉给药，病情稳定、症状改善后改为口服或皮肤贴剂，疼痛症状完全消失后可以停药。硝酸酯类药物持续使用可发生耐药性，有效性下降，可间隔812小时服药，以减少耐药性。,市场上的相关药物,（2）抗血栓药物 包括抗血小板和抗凝药物。抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷（波立维）、替罗非班等，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞
6、血管。阿司匹林为首选药物，维持量为每天75100毫克，所有冠心病患者没有禁忌证应该长期服用。阿司匹林的副作用是对胃肠道的刺激，胃肠道溃疡患者要慎用。冠脉介入治疗术后应坚持每日口服氯吡格雷，通常半年-1年。 抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、璜达肝癸钠、比伐卢定等。通常用于不稳定型心绞痛和心肌梗死的急性期，以及介入治疗术中。,市场上的相关药物,（3）纤溶药物 溶血栓药主要有链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等，可溶解冠脉闭塞处已形成的血栓，开通血管，恢复血流，用于急性心肌梗死发作时。,市场上的相关药物,（4）阻滞剂 受体阻滞剂即有康心绞痛作用，又能预防心律失常。在无明显禁忌时，受体阻滞剂是冠心
7、病的一线用药。常用药物有：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和兼有受体阻滞作用的卡维地洛、阿罗洛尔（阿尔马尔）等，剂量应该以将心率降低到目标范围内。受体阻滞剂禁忌和慎用的情况有哮喘、慢性气管炎及外周血管疾病等。,市场上的相关药物,（5）肾素血管紧张素系统抑制剂 包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素2受体拮抗剂（ARB）以及醛固酮拮抗剂。对于急性心肌梗死或近期发生心肌梗死合并心功能不全的患者，尤其应当使用此类药物。常用ACEI类药物有：依那普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利等。如出现明显的干咳副作用，可改用血管紧张素2受体拮抗剂。ARB包括：缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等。用药过程
8、中要注意防止血压偏低。,市场上的相关药物,（6）调脂治疗 调脂治疗适用于所有冠心病患者。冠心病在改变生活习惯基础上给予他汀类药物，他汀类药物主要降低低密度脂蛋白胆固醇，治疗目标为下降到80mg/dl。常用药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。最近研究表明，他汀类药物可以降低死亡率及发病率。,市场上的相关药物,（7）钙通道阻断剂 可用于稳定型心绞痛的治疗和冠脉痉挛引起的心绞痛。常用药物有：维拉帕米、硝苯地平控释剂、氨氯地平、地尔硫卓等。不主张使用短效钙通道阻断剂，如硝苯地平普通片。,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,合
9、贝爽的作用特点,化学名称：顺-（+）-5-（2-二甲氨基）乙基-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮盐酸盐。 分子式：C22H26N2O4SHCl 分子量：450.99 辅料：D-甘露醇。,合贝爽的作用特点,适应症： 1.室上性心动过速 2.手术时异常高血压的急救处置 3.高血压急症 4.不稳定性心绞痛,冠脉血管扩张,陈新谦, 金有豫, 汤光主编. 新编药物学（第17版）, 人民卫生出版社, 北京, 2011, 362-425.,合贝爽的药理作用,合贝爽的作用特点,通常用法用量：将注射用盐酸地尔硫（10mg或50mg）用5ml以上的生理盐水或葡
10、萄糖注射液溶解，按下述方法用药： 1.室上性心动过速 单次静注，通常成人剂量为盐酸地尔硫10mg约3分钟缓慢静注，并可据年龄和症状适当增减。 2.手术时异常高血压的急救处置 单次静注，通常对成人1次约1分钟内缓慢静注盐酸地尔硫10mg，并可据患者的年龄和症状适当增减。 静注点滴，通常对成人以515g/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫。当血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。 3.高血压急症 通常成人以515g/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫。当血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。 4.不稳定性心绞痛 通常成人以 15g/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫，应先从小剂量开始，然后可根
11、据病情适当增减，最大用量为5g/kg/分。,钙拮抗剂的分类及演进,类别 第一代 第二代 第三代 新活性成分 新活性成分 和/或新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 氨氯地平 (动脉 心脏) 尼卡地平 （SR/GITS） 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺类 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,Zanchetti, 1997,非二氢吡啶类钙拮抗剂（静脉）药理药代,
12、目录,地尔硫卓在高血压的应用 地尔硫卓在心绞痛的应用 地尔硫卓在房颤控制心室率的应用 地尔硫卓近期临床研究,目的：评估地尔硫卓缓释剂不同剂量临床疗效与安全性差异 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，疗程：4周 合贝爽缓释胶囊：90mg、180mg、360mg、540mg，QD 患者：DBP为95110mmHg 终点：血压、心率、安全性、T/P值 结论：降压疗效呈剂量呈相关性，360mg显示降压效果最优 90mg vs 安慰剂：P0.05，180mg：明显优于90mg/安慰剂 360mg：优于180mg ， 540mg：与360mg无差异。,Am Heart J 1992;123:1022-1026
13、,地尔硫卓缓释剂不同剂量治疗高血压效果研究,Favors Diltiazem,Favors BB/Diuretics,Primly endpoint Stroke StrokeTIA MI CV death Total mortality All CV events DM AF CHF,Relative risk （95 CI）,1.00 0.80 0.84 1.16 1.10 1.00 1.04 0.87 0.82 1.16,（0.87-1.15） （0.65-0.99） （0.70-1.01） （0.94-1.44） （0.64-1.88） （0.83-1.20） （0.91-1.18）
14、（0.73-1.04） （0.64-1.07） （0.81-1.67）,0.97 0.040 0.070 0.17 0.74 0.99 0.57 0.14 0.14 0.42,P,0.5,1.0,2.0,NORDIL,Primly endpoint： Stroke, Myocardial infarction, Other cardiovascular death,NORDIL研究减少卒中的始动因素,180mg以上T/P比值均大于50% 90mg T/P比值：12% 180mg T/P比值：57% 360mg T/P比值：58% 540mg T/P比值：78%,Am Heart J 1992;
15、123:1022-1026,据美国PDR（Pharmacists Desk Reference）对高血压治疗建议，地尔硫卓作为单药治疗时， 合理起始量为180-240mg/天， 通常量为240-360mg/天。,中国患者地尔硫卓缓释胶囊用于 1）心绞痛推荐剂量：90mg QD, 耐受性好副作用低 2）高血压推荐剂量：90mg BID，更好控制晨峰血压和24hr血压,Pharmacists Desk Reference,据中国高血压指南2010 & SFDA药品说明书整理,用于降压，合贝爽使用剂量应大于180mg,心 保护心肌，减少心肌缺血 对冠脉直接作用 扩张冠状动脉 对心肌细胞直接作用心内膜
16、下心肌血流量，抗心肌缺血 降低心肌耗氧量降低心率和心肌收缩力 脑 减少房颤，降低卒中发生 肾 增加肾血流，不增加囊内压,地尔硫卓用于高血压的优势,特别适用于： 高血压合并心绞痛 高血压伴快心率（心率80次/分） 高血压合并糖尿病 老年性高血压（降低脑卒中发生率）,ESC新发布的SCAD(稳定性冠状动脉疾病)指南在关注大血管病变的基础上，强调小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用。 新指南仍强调生活方式改变对冠心病控制的重要性。特别强SCAD患者应首先进行药物治疗。对于接受药物治疗后症状不能缓解，或风险评估提示风险较高的患者，应进一步决定是否行介入治疗甚至冠状动脉旁路移植术（CABG）。,2013ECS SCAD指南,目录,地尔硫卓在高血压的应用 地尔硫卓在心绞痛的应用 地尔硫卓在房颤控制心室率的应用 地尔硫卓近期临床研究,2013ECS SCAD
