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1、,程鲁榕 （仅代表个人观点）,化学药品制剂研发与申报 药理毒理要求与问题,一、概述 二、要求与问题浅析 三、小结,主要内容,制剂类型 国外：10 种以上 我国： 普通制剂 技术含量 附加值 如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？,制剂研发,制约我国制剂发展关键因素 药剂学队伍 政府支持与引导 企业投入 配套环节 如药用辅料等,制剂研发,新药研发热点 新化学分子实体 长远战略 制剂创新研究 新型药物递送系统 ( drug delivery system，DDS) 当下策略,制剂研发,安全、有效 临床使用的最终产品 服务于临床 关注临床使用的需求,制剂研发目标,药品注册管理办法 第十二条 新药申请
2、，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,药品注册管理办法,特殊制剂 - 申报主体：企业、研究单位 - 新药证书：靶向制剂、缓释制剂等 - 监测期：特殊剂型- 3年,鼓励创新,政策 引导,一般制剂 申报主体：生产企业 新药证书、监测期：无 延长审
3、评时限：160日 采用新技术：提高质量、安全 与原剂型比：明显的临床优势,避免简单重复,政策 引导,立 题 依 据,必要性,顺应性,科学性,审评重点,一、概述 二、要求与问题浅析 三、小结,主要内容,1.未在国内外上市销售的药品： 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,化药,16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+
4、 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 + 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 *,化药,化学药品 1类：多途径选择 - 2类：原途
5、径的改变 - 3类：仿、创结合 - 5类：途径不改变,侧重介绍,- 制剂类型 研发思路 - 创新药制剂 多途径、多剂型 改途径的制剂 与原途径比较优势 不改途径的制剂 与原剂型比较优势 仿制的制剂 与原剂型一致 -,不同制剂研发思路,化药1类申报要求,创新药制剂,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准
6、的新适应症。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。 6.对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料： （1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的； （2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的； （3）致突变试验结果为阳性的。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报
7、资料项目表及说明 7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。 8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含本说明6所述物质，可以免报资料项目2325。 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。 12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒
8、性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。 13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目2325。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 17.局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。,化药,创新药制剂选择考虑 - 初步药动学研究 配合药剂学研究 创新药制剂的选择依据 根据制剂体内药动学特性,化药1类,选择最佳剂型和途径 例如青霉素在相同剂量下： 静注：瞬间达峰，t1/2 0.1h 肌注：达峰 0.75h，吸收 80 ，t1/2 0.5h 口服（不耐酸）：
9、达峰3.0h，吸收 3， t1/2 7.5h 青霉素V钾：po不被破坏，达峰0.5-1 h 吸收60， t1/2 1.0h,化药1类,择宜 创新性风险 涉及环节多 早期PK/PD 多条路探索,制剂选择原则 理化特性 疾病需求 有效安全 顺应性佳 难易程度,创新药制剂,选择原则 比较不同制剂/剂型（PK）优势 肠道内 肠道外-血管内、肌内、外用 根据目标确定制剂/剂型 疾病特点与需求 - 人群、部位 - 缓急、轻重 - 长、短 - 安全、有效,创新药制剂,原则 研究用药 制剂？原料药？ 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间,原则 须使用制剂进行研究的（同时考察原料药） 制剂中使
10、用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型,原则 - 可用原料药进行研究的 制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂,制剂无特殊辅料 水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶 含特殊辅料或载体 -环糊精、纳米载体 乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油 ,创新药制剂申报问题浅析,创新药制剂 适应证：肿瘤 制剂选择：局部注射 疾病特点？ 临床治则？ 潜在隐患？,制 剂 与 疾
11、 病,拟开发一类创新药制剂 适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂 安全 疗效 ？ 研发重点： 制剂优势- 吸收程度？ - 已有药物背景 - 本药物优势？,制 剂 与 疗 效,一类创新药制剂 适应证：急症 制剂选择：注射剂 安全性： 临床可接受性：安全窗窄 靶器官- 肾脏等 评价 - 安全 ？,制 剂 与 安 全,XXX 注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,综 合 评 价,范 例 FDA 2006年批准植物药Ve
12、regen 1906年颁布药品法后首个上市局部治疗 外用植物药软膏 用于18岁及以上年龄、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣 主要有效成分：绿茶叶水提物（15%），一种儿茶素类- 占总有效成分的85-95%（重量），其他为绿茶组分的混合物。,化药2类申报要求,原途径改变的制剂,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 14.属注册分类2的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验）。,化药2类,关于发布
13、化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 国食药监注20087号 附件：1化学药品注射剂基本技术要求（试行） 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性 （一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则 （二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则 ,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 （二）由其他给药途径改为注射途径 由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。 在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征
14、明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径比较药代研究，根据药代特征变化，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较毒理试验,16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。 + ？ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 + ？ 25、致癌试验资料及文献资料。 + ？ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局
15、部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 *,化药2类,途径与有效性 给药途径对ADME的可能影响? - 药效影响？ 硫酸镁 口服- 导泻 静注- 镇静,途径与安全性 硫酸庆大霉素不同给药途径比较 - 致耳毒性、发生率 83例静滴和77例肌注- 常规剂量 随访期间- 肌注比静滴听力损害严重（高频区） 夜间给药听力损伤的可能性更大 亚硝胺:途径不同 诱发的肿瘤部位不同,改变途径的制剂 研发思路 化学药品 2 类,制剂选择原则 理化特性 疾病需求 比较优势 顺应性佳,改变给药途径的优势 例如： - 生物利用度（提高疗效） （首过效应） - 安全性范围（PK优化） - 临床顺应性,立题依据,研究思路可分步 比较生物利用度或药动学 分析两者的差异 药理、毒理研究,化药2类,改变途径的理由,研究分析： 药动学/生物利用度无明显差异 基本代谢特征一致 减免药效、其他研究？ 毒理搭桥研究 敏感动物的重复给药毒性试验？ 有差异分析可能影响研究内容？,化药2类,化药2类申报问题浅析,口
