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1、,第39章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 具有-内酰胺环的一大类抗生素: 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸 其他类: 单环-内酰胺类、碳青霉烯类、-内酰胺酶（-）,一、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青霉烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,3. 抗菌机
2、理相同,（1） 通过结合青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），竞争抑制细菌细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解、死亡。,（一）产生水解酶 （二）牵制机制 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少,4 . 细菌产生耐药性的机制,（一）产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 （二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,头孢菌素,
3、+,结合,（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 （四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 （五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药 （六）药物外排机制,突变,二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取、生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧
4、链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，用前制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 （3）T1/2短,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌；合用丙磺舒？,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球
5、菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、破伤风杆菌、 难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、 乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌 但对大多数的G-杆菌 (流感杆菌与百日咳杆菌除外)无效 对肠球菌不敏感 、对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、
6、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋 球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病,【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 防治：（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备首选肾上腺素,皮 试 注 意 事 项：,1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，
7、出现寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,青霉素的缺点,不耐酸、不耐酶、窄谱、铜绿假单胞菌无效,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 （五）主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶、可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2. 耐酶青霉素类 双氯西林（dicloxac
8、illin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 甲氧西林（methicillin） 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过 血脑屏障 双氯西林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 广谱对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。 肠球菌敏感： 铜绿假单胞菌不敏感,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡
9、西林（ticarcillin）、 磺苄西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin） 阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 广谱对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染 。,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,小
10、结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类： 广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,四、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对青霉素酶稳定，-内酰胺酶？ 3、过敏反应发生率低,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradi
11、n 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G
12、- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,I-IV代 头孢菌素类抗生素的比较,其他特点,BBB通透性：I不、II基本不，III易。IV？ 头孢哌酮和头孢曲松：胆汁高浓度。 过敏反应、戒酒硫样反应、凝血障碍.,五、非典型-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin
13、） 头孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，似II代，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效；BBB易通透。 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,（二）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强，脑脊液高浓度。,（三）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用-泰能。 4、临床用
14、于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染 美罗培南,（四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂，分布广泛（包括脑）。 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染,（五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）,1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,小 结,1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、
15、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 4、细菌最常见的耐药机制： 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为 谱 期 剂,青霉素类、头孢菌素类,-内酰胺环,抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-内酰胺酶,窄,繁殖,杀菌,8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应： 最严重不良反应： 首选抢救药物： 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？ 14、亚胺培南需与何药合用？,过敏反应,过敏性休克,肾上腺素,西司他丁,
