解热镇痛抗炎药_6

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1、第十九章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,秦渝兵 昆明医学院药理教研室,目标,1掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及其机制。 2掌握阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应。 3了解其他类别的解热镇痛抗炎药的作用特点、用途及不良反应。,解热镇痛抗炎药：一类具有解热镇 痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿 作用的药物。又称为*非甾体抗炎药 （non - steroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs ） *阿司匹林类药 *前列腺素合成酶抑制剂 （前列腺素 prostaglandin, PG)

2、,按化学结构分类： 水杨酸类 苯胺类 呲唑酮类 其它有机酸类,发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展 的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,基本作用机制,抑制体内前列腺素的 生物合成 前列腺素 prostaglandin， PG,环加氧酶（cyclooxygenase,COX),分为两种同工酶 一.COX-1为固有型，是组织固有的表达，广泛存在于血管、胃肠、肾等大多数器官组织中，其催化产物PGs等参与血管

3、舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流和胃黏膜分泌等功能，维持内环境的稳定。 二.COX-2为诱导型，受多种细胞因子（IL-1,IL-6,IL-8,TNF-)诱导表达。,NSAIDs的分类 依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下： (1) 特异性COX1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林0.5g/d (2) 非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。 (3) 选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等。 (4) 特异性COX2抑制剂：只对COX2起抑制作用的制剂。如赛来昔布Cele

4、coxib，罗非昔布Rofecoxib 等。,基本药理作用,解热作用 镇痛作用 抗炎作用,一、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体（激活血单核细胞、巨噬细胞） 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等） 中枢PG的合成增加 解热镇痛药 体温调节中枢 体温升高（发热）,（）,二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要作用部位是在外周。,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药 （PGE1、PGE2、PGF2） 致痛 感觉神经末梢 致痛,痛觉增敏,致痛,（）,镇

5、痛作用特点,适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛 无欣快现象，无呼吸抑制作用 长期使用一般不产生耐受性和依赖性,三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再

6、现等 不是病因性治疗药,NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3,主要有： 水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,阿司匹林（aspirin）,又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid） 体内过程 口服吸收迅速。弱有机酸。 吸收后被水解为乙酸和水杨酸 肝脏代谢： 小剂量按一级动力学消除 大剂量按零级动力学消除 4. 以代谢产物的形式从肾脏排出,作用和应用 解热、镇痛、抗炎、抗风湿 抑制血小板聚集 其它作用：老年性痴呆；先兆子痫,作用机制和作用特点： 1、TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2、前

7、列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。 3、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,其他 据报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,有报道,孕妇血中TXA2/PGI2的比值增高与妊娠高血压的发生有关，服用aspirin40-100mg/d可降低妊娠高血压和子痫的发

8、生率。,不良反应,胃肠道反应 水杨酸反应 凝血障碍 过敏反应 瑞氏综合征,不良反应 一、胃肠道反应 1、直接刺激 恶心，呕吐，上腹不适 2、长期使用 - 胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）,原因：,较大剂量刺激延髓催吐化学感受区-恶心、呕吐 抑制COX-1,干扰PGs（主要PGE2)的合成，消除其对胃粘膜的保护作用 PGs：抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌，胃粘膜血流 预防：1饭后服 ，合用PGE1的衍生物米索前列醇。 2咬碎，同服抗酸药 3改用肠溶片,不良反应 二、水杨酸反应 水杨酸反应：大量（35g）引起 一般症状：头痛、头晕、耳鸣、视、听力、恶心、呕吐 严重：过度呼吸、酸碱平衡

9、失调、精神失常 处理：1）症状明显可先减量，后再增加剂量 2）严重时，即停药，给NaHCO3 iv drip（酸性尿：排5%；碱性尿：排85%）,不良反应 三、凝血障碍 出血倾向多见 有凝血障碍或出血倾向的病人；术前； 产前等不宜,不良反应 四、过敏反应 过敏反应：皮疹，血管神经性水肿等 阿司匹林哮喘：花生四烯酸通过脂氧酶合成 白三烯，用肾上腺素无效 禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者,不良反应 五、瑞氏综合征(Reyes syndrome) 1、少见，但后果严重 2、儿童，青年伴病毒性感染和发热 3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换-香豆素类抗凝药、磺酰脲

10、类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素 2、甲氨蝶呤、呋塞米 3、氨茶碱、碳酸氢钠等碱性药物 4、布洛芬,对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。 非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。,对乙酰氨基酚（acetaminophen）,作用和应用 解热镇痛作用与阿司匹林相似。 抗炎作用很弱，无临床使用价值。 不良反应 较少。,美国召回1100万瓶解热镇痛药,美著名制药厂商百利高公司于美国当地时间9日宣布，由于被怀疑受到金属成分污染，召回该公司生产的大约1100万瓶具有解热镇痛功效的药物(“泰诺”就是此类药物的一种商品名

11、)，据美国食品药品管理局同日表示，百利高公司此次召回行动涉及该公司生产的1100万瓶500毫克片剂包装的“对乙酰氨基酚”。另据百利高公司报告称，这些被召回的“对乙酰氨基酚”受到了程度不同的金属成分污染，有些药物竟被发现含有约等于0.83厘米长的金属丝。,保泰松(phenylbutazone),作用和应用 消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，毒性大 。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、活动性风湿脊椎炎等。 较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。 羟基保泰松 由保泰松在体内经肝药酶代谢在苯环上羟化后形成。 除无排尿酸作用外，其它作用、用途似保泰松，不良反应也与

12、保泰松基本相同，但胃肠刺激症状较轻。,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 最强的COX抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。 尼美舒利（nimesulide) 新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。抗炎作用强、不良反应小 。 布洛芬（brufen，异丁苯丙酸 ） 具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。 吡罗昔康 (piroxicam，炎痛喜康 ) 抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者

13、耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小 。,解热镇痛药物的滥用及危害,解热镇痛药之所以容易滥用，是因为它们应用范围非常广泛。它们不但具有解热、止痛两大功效，其中兼具有消炎、抗风湿等作用，加之这些药不少属于非处方用药，一般药店都能买到。过去人们认为此类止痛剂没有成瘾性，故又称非麻醉镇痛药。近些年来，人们发现，这些药物滥用也会造成一定的依赖性，一旦停药也会产生戒断性反应，如疲乏无力、焦虑烦躁、坐立不安、抑郁、睡眠障碍、头痛、心悸出汗等撤药症状。,我国解热镇痛药物的滥用,目前，我国解热镇痛药物的滥用主要以阿司匹林（乙酰水杨酸）类和扑热息痛（对乙酰氨基酚）类为主。黑龙江省绥化市曾是我国解热镇痛药滥用的重点

14、地区之一，国家曾对该市城乡进行抽样调查：在3849 乡镇15岁以上11088人中，共有解热镇痛药物依赖者40例，达3.61；用药时间最短的有2年，最长者达32年之久；每次口服剂量最少为3片，最多者达30片 .,解热镇痛药是最常用的普通药，滥用现象非常严重。,目前用的最多的是解热镇痛片（即APC片，含乙酰水杨酸、非那西丁和咖啡因）与去痛片（即索密痛片，主要含氨基比林和非那西丁），据初略统计全国每年要销售这两种药多亿片。另外安乃近片的销售量出较大。长期服用含非那西丁的制剂，可引起肾乳头坏死、间质性肾炎等，基至可能诱发肾盂癌和膀胱癌。非那西丁还易使血红蛋白形成高铁血红蛋白，使血液的携氧能力下降，引起

15、紫绀反应。另外非那西丁还可引起溶血和溶血性贫血，并对视网膜有一定毒性。长期服用非那西丁，还可造成对药物的依赖性。因此，1982年我国宣布淘汰127种药品中就有非那西丁片，但其复方制剂如APC片、去痛片并未被淘汰。,解热镇痛药是最常用的普通药，滥用现象非常严重。,复方制剂暂时没有被淘汰，说明目前我国的经济实力还不够，但并不说明它没有毒性，所以还是要慎重使用。其他国家如美、英、德、日本等国都取消了非那西丁及其复方制剂。 氨基比林和安乃近同属吡唑酮类药物，对造血系统有不良影响。1982年把这两药在一起的复方制剂淘汰了，但仍保留了它们与别的品种配伍的制剂。氨基比林在胃酸条件下，与食物发生作用，可形成致癌性亚硝基化合物，特别是亚硝胺。安乃近有可能引起粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血及过敏反应等。,思考题,1.简述解热镇痛抗炎药的基本作用机制。 2.试述解热镇痛抗炎药的基本药理作用。 3.试述阿司匹林的体内代谢特点。 4.阿司匹林的主要不良反应有哪些？,THANK YOU!,