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1、1,第十六章 解热镇痛抗炎药及抗痛风药,2,第一节 解热镇痛抗炎药的基本作用,3,概念 历史回顾 作用机制 药理作用 不良反应 药物分类,4,一、概念,解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs） 阿司匹林类药物,5,解热镇痛抗炎药的各种剂型,6,二、历史回顾,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公
2、司合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行,7,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,8,三、作用机制,抑制环氧酶(cy
3、clooxygenase, COX)，从而抑制前列腺素（prostaglandins, PGs）的生物合成。,9,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。,PGE2,PGF2a,10,PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。 PGs合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。,11,COX（环氧酶）,COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成
4、前列腺素的关键酶。 有COX-1和COX-2两种同工酶。,12,COX-1： 固有型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。 COX-2： 诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成。,13,14,多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性。,15,结构性COX-1,炎性刺激,诱导性COX-2,PGs,炎症、疼痛、红肿,TXA2 （血小板）,PGE2 （肾脏）,PGI2 (胃粘膜、血管内皮),地塞米松抑制,NSAIDs对环氧酶（COX）的作用
5、机制,16,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制 作用,COX-1,COX-2,诱导酶， 致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,用,结构酶 生理作用,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,17,四 、 药理作用,解热作用 镇痛作用 抗炎作用,18,1. 解热作用:,19,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 中枢PGs的合成增加 解热镇痛抗炎药 体温调节中枢 体温调定点上移 体温升高（发热）,20,发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍. 静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发烧无效.
6、,实验依据,21,解热镇痛抗炎药抑制PGs的合成，通过增强散热过程将体温回到正常水平，能降低发热者的体温，而对体温正常者影响不大。,注意:应在明确诊断后再予以合理用药,着重对因治疗。,22,发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。 但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。然而也不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。,23,思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？ 异丙嗪 冬眠合剂1号 氯丙嗪 哌替啶,?,24, NS
7、AIDs 氯丙嗪 机制： 抑制COX， 抑制下丘脑 减少PGs产生 体温调节中枢 作用特点： 降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用： 炎性发热 人工冬眠,25,2镇痛作用,26,解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般； 对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果； 不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用。,27,镇痛机制,一般认为，本类药物镇痛作用部位主要在外周，另外可能还有中枢机制参与。,28,29,思考：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同？,?,30,NSAIDs与吗啡镇痛
8、作用的区别：,NSAIDs 吗啡 机制： 抑制COX， 激动中枢阿片受体 减少PGs产生 减少P物质释放 应用程度：中等， 急性钝痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成瘾性： 无 有,31,3.抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍； 致炎物质： 组织胺、缓激肽、PGs等。,32,大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不是对因治疗，不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。,33,解热镇痛抗炎药,协同作用,（）,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加，致痛,扩张血管、毛细血管通透性
9、增加，痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛等 ）,34,五、不良反应：,NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3 。,35,消化道不良反应：所有NSAIDs在治疗时均有可能发生程度不同的胃肠道反应。 肾不良反应：如低钠血症、高钾血症、水肿、氮质血症等。 心血管不良反应：个别敏感患者出现轻度升高血压等。 另外，还有凝血障碍、过敏反应等，在后面将会讲到。,36,六、药物分类,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 ： 对乙酰氨基酚 吡唑酮类：保泰松 其他有机酸：吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔 康、美洛昔康、双氯芬酸,37,第二节 非选择性环氧酶抑制药,38,一、水杨酸类,水杨酸类（salicylate
10、s）包括阿司匹林和水杨酸钠。 本类最常见的药物是阿司匹林。,39,阿司匹林, aspirin （乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid）,40,体内过程 药理作用及机制 不良反应 用药护理要点,41,体内过程： 吸收、分布、代谢、排泄,42,吸收: 口服后迅速被胃肠粘膜吸收，胃内酸性环境促进吸收。,43,分布：,血浆蛋白结合率 8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,44,代谢：,水杨酸主要在肝脏代谢, Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监
11、测确定给药的剂量及间隔时间。,45,病 例,某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。,46,两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别： 南京第二制药厂的阿司匹林为200-230g/ml， 上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165g/ml。,47,排泄: 从肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱
12、酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,48,药理作用及应用,1解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。 2. 抗炎抗风湿 作用较强, 用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后。,阿司匹林对COX-1 和COX-2的抑制作用基本相当,49,3抑制血小板的聚集,阿司匹林不可逆抑制COX。 血小板无细胞核，不能合成新的COX。 血小板的寿命7-14天。,50,阿
13、司匹林,膜磷脂,磷脂酶,A,2,花生四烯酸,PGG,2,PGH,2,COX,PGI,2,合成酶,PGI,2,TXA,2,TXA,2,合成酶,抗血小板聚集、血管扩张,血小板,血管内皮,血小板聚集、血管收缩,51,实验证明，阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高： 低浓度时达到抗凝作用； 高浓度时也能一过性抑制血管壁中COX ，减少PGI2合成，可能促进血栓形成，但作用短暂。 临床上,小剂量（每日口服50100mg）阿司匹林用于防止血栓形成，治疗缺血性心脑血病病。,52,不良反应,胃肠道不良反应 延长出血时间和凝血时间 水杨酸反应 过敏反应 瑞夷综合征（Reyes syndrome)
14、 对肾脏的影响,53,1胃肠道不良反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适，较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,54,可能的机制,对胃粘膜的直接刺激作用； 浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐 ； 抑制了PGs(如PGE2)对胃粘膜的保护作用。,55,血管内皮可 合成COX,2凝血障碍,一般剂量引起抑制血小板聚集，延长出血时间。 大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，造成出血倾向。,56,严重肝损害， 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用。 临产前不宜应用；术前一周应停用。,57,3水杨酸反应,当剂量过大（5g/天) 时，可
15、出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反应。 是中毒表现，严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。,58,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠，碱化尿液可加速其排泄。 对症支持治疗。,59,4过敏反应,少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。,60,发生机理：,抑制环氧酶 PGs合成受阻,LT以及其他脂氧酶代谢产物相对增多 诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。,AD,糖皮质激素,61,5瑞夷综合征（Reyes syndrome),儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。 死亡率较高，预后凶险。,62,病毒性感染患儿(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用对乙酰氨基酚代替。,63,6对肾脏的影响,对正常人群影响较小。 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。 发生机制：抑制PGs合成，取消PGs的代偿机制，而病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足。,64,药物相互作用,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲
