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1、血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索？,2014年8月,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状 恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性 恩度给药方式优化 恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察,晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;
2、346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,以铂类为基础的三代化疗药 是晚期NSCLC一线治疗基石,尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS 3-4个月,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti G. e
3、t al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,三大临床试验共同证明在肺鳞癌领域 培美曲塞疗效不如对照组,NCCN自2012年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞,nab-紫杉醇+卡铂： 提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长,J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62,对EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI， 患者会出现迅速进展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,中国的荟萃分析肺鳞癌EGFR突变率仅为9%，而西方数据低于3%,无突变的患者的
4、客观缓解率仅有1.1%,吉非替尼 卡铂/紫杉醇 EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突变,无突变,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,肺鳞癌EGFR-TKI治疗存在问题,突变率低 鳞癌患者即使EGFR突变，疗效仍差于EGFR突
5、变的肺腺癌患者,大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性 在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败,J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.,贝伐珠单抗禁用于肺鳞癌,初治NSCLC,比较紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐珠单抗 在一项随机II期研究AVF0757g中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等 在贝伐珠单抗治疗患者中
6、有6例发生咯血，其中4例为致命性的 该研究中观察到贝伐珠单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鳞癌：贝伐单抗增加致命性出血,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,贝伐单抗II期临床：AVF0757g不良反应发生率,索拉非尼禁用于肺鳞癌,研究于2008-2-18宣布提早终止 中期分析索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞 癌,非鳞癌,Scagl
7、iotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,血管靶向药物在肺鳞癌的应用都是禁区吗？,在II期研究AVF0757g中，6例出现危及生命的大出血（咯血或呕血），4例为致死性。其中4例为鳞癌，5例在贝伐单抗低剂量组。 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,FDA：贝伐单抗禁止用于肺鳞癌治疗,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鳞癌的分子学分型,J Clin Oncol. 2013 Mar 10
8、;31(8):1039-49,Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104,发病率约占肺癌的30%； 晚期肺鳞癌标准治疗目前仍是第三代含铂双药方案,疗效进入平台期； 晚期肺鳞癌敏感性突变比率低，不推荐常规行EGFR突变和ALK基因检测，无较好的靶向治疗手段，生存率较腺癌低；正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物； 大多数抗血管生成药物(索拉非尼和贝伐珠单抗等)由于安全性问题禁用于晚期肺鳞癌的治疗； 晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！,晚期肺鳞癌一线治疗现状,J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.J C
9、lin Oncol. 2002 Nov 1;20(21):4285-91. N Engl J Med 2002; 346:9298.J Clin Oncol 2001; 19: 32103218.J Clin Oncol 2003; 21: 30163024. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91。J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842。J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104.,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状 恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性 恩度给药方式优化 恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察,199
10、7 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 含有184个氨基酸，分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,更安全的抗血管生成药物：内皮抑素(Endostatin),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,Endostatin对多种因子 的下调作用,HIF1-（ VEGF关键触发因素） MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关
11、键） VEGFA(关键促血管生成因子) neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR） EGFR （肺腺癌的驱动基因） FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因） FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因）,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,21,ASCO2005恩度III期临床试验,Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度联合NP方案治疗晚期NSC
12、LC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,恩度III期临床试验设计,组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验 初治：复治= 2：1；试验组：对照组= 2：1,恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR,P=0.0086,P=0.0067,（%）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %),NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 T
13、horacic Cancer, 2013，4(4): 440448.,25,恩度联合化疗治疗 晚期非小细胞肺癌期临床研究,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,FAS集（2717例）,临床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40%,病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,Results of phase
14、IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期临床研究设计,恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效,36.0%,83.3 %,ORR,CBR,恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,Results of phase IV
15、 clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效,恩度IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鳞癌患者保持一致的安全性， 未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%,恩度IV
16、期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率,恩度治疗晚期NSCLC的启示,恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。 分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。 恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！,Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109. J Clin Oncol. 2002,20(21):4285-91.,恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状 恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性 恩度给药方式优化 恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察,恩度给药方式优化: 1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效 和获益 2、静脉泵持续给药 3、目前的剂量是否可以优化,恩度的效应-时间依赖性,恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下
