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1、第二十二章 脑的生物化学 （Brain Biochemistry） 山东大学医学院生物化学教研室 崔行,1脑组织生化成分 2脑的物质代谢与能量代谢 3乙酰胆碱、单胺类神经递质 及受体 4氨基酸类、NO、嘌呤类神 经递质及受体,* 脑是人体最复杂、最精密的结构，脑的生物功能从调节机体感觉、运动和自主活动到情绪、学习记忆和思维语言等高级神经活动。 各种脑神经细胞以蛋白质、脂类、多糖为主的各种生化组成，是脑极其复杂生物功能的物质基础。 生物化学和分子生物学技术方法的应用，使脑组成和功能分子机制研究迅速进展。 脑科学研究是多学科、多层次的综合研究，解释人脑的奥秘将是对生物医学研究的最大挑战。,脑的基本
2、结构单位是神经元（neurons），可看作脑的遗传单位和功能单位，脑传送和整合信号的基本功能主要由神经元完成。 神经元为高度分化细胞，其结构包括核周体（perikaryon）和胞质突起。神经突起分为轴突（axon）和树突（dendrites）。轴突外包绕富含脂类的髓鞘（myelin sheath）或神经鞘。,神经元的结构,神经胶质细胞作为脑组织间质细胞或支持细胞。 脑组织主要的星型胶质细胞（astrocyte）含有胶质纤维，包含胶质原纤维酸性蛋白（glia fibrillary acidic protein，GFAP）。 星型胶质细胞的功能：构成神经组织网架，起支持作用，作为大神经元的卫星细胞
3、，有分裂能力填补神经创伤。参与构成血脑屏障，摄取血液营养提供神经元，参与递质代谢等。 少突胶质细胞（oligodendrocyte）特异含髓磷脂碱性蛋白等。参与形成、维持髓鞘。小胶质细胞（microgial cell）属中枢神经系统吞噬细胞。,第一节 脑神经组织的生化成分,一、脑组织的生化组成特点 脑组织的生化成分除水、无机物质以外，各种有机物质占固体组分的85%，其中主要是脂类和蛋白质。 神经组织含较多水分。胚胎及幼年大脑含水更多。,二、脑组织脂类 * 脑组织中脂质主要是类脂，包括甘油磷脂、鞘脂类。胆固醇是脑脂第二主要成分。 1甘油磷脂 * 脑中的甘油磷脂以磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（
4、PC）、磷脂酰丝氨酸（PS）含量较多。 * 缩醛磷脂C-1的脂酰基取代为以醚键连接的、烯烃链。 * 脑组织各种甘油磷脂都有特定的脂肪酸组成。,脑神经某些脂肪酸成分的结构,2鞘脂类 * 鞘脂类包括鞘磷脂和鞘糖脂，属于神经酰胺的衍生物。 * 鞘磷脂为脑中惟一的含磷鞘脂类。 * 脑苷脂：神经髓鞘的重要组分，包括半乳糖脑苷脂及脑硫脂。 * 神经节苷脂：含唾液酸的鞘糖脂，参与神经系统与环境的相互作用和信号转导过程，还与神经元突触可塑性及学习记忆等高级神经活动相关，在神经元损伤后再生中有重要作用。,3类固醇 * 脑中的胆固醇是构成生物膜的重要组分。 * 脑组织自身合成胆固醇，但合成后分解更新率极低。 *
5、近年来发现脑中有内源的类固醇激素，称神经类固醇。可通过某些神经递质受体介导产生快速效应。,三、脑神经特异蛋白质 * 脑组织功能极其复杂多样，其蛋白质组成也更加丰富。灰质比白质蛋白质含量高。 * 分析某些神经细胞特异蛋白可作为确定细胞类型的标记，广泛用于脑神经研究。 1钙结合蛋白 * S-100蛋白 是脑特异的强酸性蛋白质。S-100功能可能包括：有关记忆形成，参与调节激素的细胞间信号转导，钙依赖的与微管蛋白结合引起微管解聚等。 *小脑钙结合蛋白，参与小脑信号转导。,2神经细胞骨架蛋白 （1）微管蛋白 * 神经元树突及轴索中富含微管，参与轴浆流运输。 * 微管蛋白（tubulin）为和亚基二聚体
6、，它们聚合成链，再螺旋盘曲装配形成微管。 （2）微管伴随蛋白（microtubule associated protein， MAP） * 参与微管装配、微管间及微管与其它丝状成分间联系和微管物质转运。 * 包括分子量较高的MAP1和MAP2及低分子量蛋白（tau protein）。 * 不同MAP分别存在胚胎或成年神经元和特定部位。 MAP和蛋白通过可逆磷酸化修饰调节细胞骨架的聚合或解聚。,（3）球状肌动蛋白（G-actin） * 神经元和胶质中球状肌动蛋白作为微丝的主要成分。 * 微丝（microfilaments）形成网状分布。在神经元高度活动部分分布密集。 （4）神经细丝蛋白 * 神经
7、细丝（neurofilaments，NF）又称中间丝。主要起支持作用，也与细胞内物质转运有关。 * 主要成分为3种神经细丝蛋白。 （5）胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) * 胶质细胞的胶质纤维属于神经细丝，主要成分是胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）。 * GFAP特异存在于星形胶质细胞。可作为星形胶质细胞标记蛋白。,四、脑组织重要的特异酶类和其它蛋白 1脑神经特异酶类 * 动物脑-烯醇化酶称神经元特异烯醇化酶(neuron-specific neolase，NSE)，主要含于神经元，可以作为神经元标志酶。NSE涉及脑学习记忆功能。 * 14-3-3蛋白主要存在于神经元。醛缩酶C主要存在胶质细胞，可
8、作为胶质细胞标记物。 * 神经元标记酶，如胆碱乙酰基转移酶、谷氨酸脱羧酶等。 * 胶质细胞标记酶，如谷氨酰胺合成酶。而碳酸酐酶、2，3-环核苷酸-3磷酸酶是少突胶质细胞标记酶。,2神经细胞粘着分子 * 神经细胞粘着分子是指神经细胞之间、神经细胞与其他细胞或周围基质分子之间起识别和连接作用的一类细胞表面蛋白。 功能涉及神经细胞的发生、形成、修复、再生等过程。 * 钙粘素(Cadherin) 为钙依赖性细胞粘着分子。脑组织N型钙粘素，在突触伸展过程中有重要作用。 * 整合蛋白 是连接细胞一侧的粘着分子，参与细胞与基质中粘着分子的连接。,3脑神经髓鞘蛋白 * 中枢神髓鞘膜蛋白： . 髓鞘碱性蛋白(m
9、yelin basic protein，MBP) 为不同分子量的异构蛋白。MBP基因突变或表达障碍可造成髓鞘形成不良并伴有震颤。 . Folch-Lees蛋白脂(proteolipid，PLP) 为中枢神髓鞘膜的主要构成蛋白。 人脑其他特有的蛋白质: P400蛋白为糖蛋白。 突触小泡蛋白，可作为突触标记蛋白。 其他脑特有蛋白。,第二节 脑物质代谢与能量代谢 脑和神经组织仅占总体重的1/40，但正常情况下脑耗氧量占全身总需氧量20%25%，说明脑神经组织物质代谢和能量非常旺盛。 产生的ATP主要用于维持细胞跨质膜离子梯度和神经递质、其它细胞成分合成。,一、糖代谢 特点： 正常脑神经元活动能量近全
10、部来自葡萄糖氧化。大脑组织每天从血液中摄取葡萄糖约120g，当血糖降低时，机体则减少或停止脑外组织对葡萄糖的消耗，维持脑内血糖供应，避免脑功能突然丧失。 转运： 葡萄糖转运蛋白GLUT-1经血脑屏障的葡萄糖向脑转运，使葡萄糖能迅速通过血脑屏障。GLUT-2和GLUT-3可参与转运葡萄糖进入神经元和胶质细胞。 神经细胞内含糖量少，脑内葡萄糖主要在细胞外液。,脑葡萄糖氧化途径： 仅15%进入糖酵解，乳酸产量很少。高速率转运出乳酸，避免乳酸对脑毒性影响。 主要有氧氧化，充分供氧时，脑中三羧酸循环以最大速度进行。产生能量，合成氨基酸前体分子的重要来源。 磷酸戊糖途径，发育期脑此途径活跃，髓鞘化时期活性
11、最高。为生物合成提供NADPH及磷酸核糖。 脑中糖原含量很少，脑糖原更新迅速，糖原代谢快而持续。 能量： 葡萄糖作为能源。脑肌酸激酶活性高，促进磷酸肌酸补充ATP储备，维持高水平ATP。肌酸激酶可促进P穿梭输送到ATP酶和轴突等。,二、脂类代谢 * 脑组织含特异和复杂的脂类成分，其主要功用是维持膜结构完整性，保证神经元间神经冲动电信号的正常传递。 * 脂类构成神经细胞膜、膜性细胞器、髓鞘等。 （一）脂肪酸代谢 酮体利用： 脑中有利用酮体酶系。 在胎儿期、发育期，糖尿病或饥饿造成的长久低血糖状态，因血酮体浓度升高，脑可利用脂肪酸氧化生成的酮体取代葡萄糖作为能源。 酮体氧化耗氧可占脑总耗氧量25%
12、50%。,* 组成脑脂质的脂肪酸有少见的长链多不饱和脂肪酸，脑苷脂脂酰基中有-羟化的或C23、C25奇数碳原子脂肪酸。 * 脑脂肪酸分解存在-氧化，可产生脑特有的-羟脂酸和奇数碳脂酸。 * 脑中植烷酸等支链脂酸也需通过-氧化起始降解。植烷酸-羟化酶先天缺乏可使植烷酸在神经组织堆积造成严重神经疾病。 * 脑甘油磷脂中多烯脂酸生成，需食物提供必需脂肪酸（3、6脂酸）。,（二）脑类脂的代谢 甘油磷脂：脑中甘油磷脂合成代谢与其它组织相似。 缩醛磷脂： 磷酸二羟丙酮(DHAP) 脂酰DHAP醚酯烷基PEPE缩醛磷脂。 鞘脂类： 合成类似其他组织。经溶酶体水解酶类作用降解，这些酶类缺陷可导致各种鞘脂类沉积
13、症。 胆固醇： 脑组织可合成，更新速率极慢。,脑神经组织甘油磷脂合成,三、氨基酸、蛋白质代谢 * 脑功能复杂，蛋白质含量丰富，结构多样，代谢旺盛。 氨基酸代谢： 脑中游离氨基酸含量特点： 脑氨基酸含量比脑脊液和血液显著增高。 脑中必需氨基酸含量低，更新极迅速，需及时由血液补充。 非必需氨基酸浓度高于必需氨基酸8300倍，谷氨酸和天冬氨酸及衍生物等含量约占75%。 少数几种氨基酸和代谢酶为脑特有。 脑特异存在某些肽类，如谷胱甘肽(GSH)丰富。,氨基酸转运： 氨基酸分子不能通透血脑屏障，氨基酸转运载体进行Na+依赖的耗能主动转运。 脑中广泛存在亲和力低转运系统，主要转运有代谢功能氨基酸。 高亲和
14、、高底物特异转运系统主要转运清除具生理活性的神经递质。依赖Na+梯度载体，存在于突触和突触后膜。 四、核苷酸、核酸代谢 * 脑无嘧啶从头合成，可通过补救途径生成UTP和CTP。 * 脑嘌呤核苷酸能从头合成，补救合成也存在。 * 脑神经元失去DNA复制能力。RNA含量最多，更新速度快。,第三节 神经递质及神经递质受体 * 神经元的突触传递主要通过化学递质介导。神经递质(neurotransmitter)在突触传递中起关键作用。 * 神经递质进行的信号转导过程： 动作电位刺激突触前神经元递质释放入突触间隙递质作用突触后膜受体直接结合离子通道受体；结合受体，产生第二信使再引起离子通道开闭突触后电位改
15、变和细胞代谢改变。 * 神经递质受体：离子通道型受体和G蛋白偶联型受体。,神经递质的 突触传递机制,两种神经递质的受体及作用方式,一、乙酰胆碱受体 * 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)可作为中枢神经递质。 * 胆碱乙酰转移酶(ChAT)可催化合成Ach。为胆碱能神经元的标记酶。 乙酰胆碱能受体有烟碱受体(nicotinic receptor,NR) 和毒蕈碱受体(muscarinic receptor,MR)。 1Ach烟碱受体 . 烟碱受体是跨膜阳离子通道（Na+/K+/Ca2+通道）。 . Ach与NR 结合，通道活化开放，Na+内流超过K+外流，使局部去极化引起神经冲动。
16、2Ach毒蕈碱受体 . MR为G蛋白偶联型受体。,Ach诱导烟碱受体开放,3乙酰胆碱的递质功能 * 如镇痛作用、觉醒与睡眠及体温调节等。 * 基底前脑中胆碱能神经元在识别、记忆功能中起重要作用。 * 胆碱能神经元选择性病变、损伤可引起学习、记忆功能缺陷。,门控离子通道型受体结构： * 各亚基的M2段双极性-螺旋围成通道，螺旋外侧疏水与膜结合，内侧极性有利离子移动。 * M2螺旋两端含带电氨基酸，如AchNR门控Na+通道，两端带净负电，使阳离子易通过。GABA受体门控Cl-通道， M2螺旋两端含正电残基，有利阴离子通过。,二、单胺类神经递质和受体 * 单胺类神经递质包括儿茶酚胺类、5-羟色胺和组胺。 * 脑儿茶酚胺(catecholamine,CA)类递质包括多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素。 * 脑生物胺类神经递质生理功能： * 脑中枢中多巴胺递质可调
