无菌与灭菌制剂复习课件

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1、1,第一节 概 述,第二节 灭菌制剂和无菌制剂的相关技术和理论,第三节 注射剂,第四节 输 液,第五节 注射用无菌粉末,第十章 灭菌制剂与无菌制剂 本章主要内容,第六节 眼用液体制剂,2,本章学习目标,了解灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论： 掌握灭菌制剂与无菌制剂的质量要求；热原性质及除去方法；理解渗透压的调节和计算方法； 掌握注射剂制备过程; 掌握输液剂的制备过程，能分析典型输液处方; 滴眼剂的质量要求和制备方法。,3,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与类型,灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。 无菌制剂：采用无菌操作方法技术制备的不含任何活的微生物

2、繁殖体和芽孢的一类制剂。 种类 注射剂 眼用制剂 植入型制剂 创面用制剂 手术用制剂,第一节 概述,4,1、无菌,2、无热原,二、灭菌制剂和无菌制剂的质量要求,3、可见异物和不溶性微粒 4、安全性 5、渗透压 6、pH 7、稳定性 8、降压物质,5,一、水处理技术,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论P169,二、液体的过滤技术,三、热原的去处技术,四、渗透压调节技术,五、灭菌和无菌操作技术,六、空气净化技术,6,一、水处理技术 中国药典把制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。,饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水。可拥有药材的漂洗、制药用具的粗洗。 纯

3、化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它方法制得的供药用的水。 注射用水：纯化水经再次蒸馏所得到的。用途：可作为注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的精洗。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。用途：用作灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或伤口冲洗等。,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论P169,7,（一）原水处理 原水处理方法：初滤和精滤、电渗析法、反渗透法和离子交换法. 电渗析法和反渗透法用于原水预处理，除去原水中带电荷的某些离子或杂质，供离子交换法使用，可减轻离子交换树脂的负担，离子交换法制得的离子交换水供蒸馏法制备注射用水，也用于洗瓶，注射用水经灭菌处理制得灭菌注射用水。

4、,一、水处理技术,8,（二）.注射用水的制备技术 1、蒸馏法 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器,9,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存,3 综合法：原水处理蒸馏制水,10,4.注射用水的收集与贮存 1) 初馏液不要; 2) 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集; 3) 80 以上保温、65 以上保温循环或于4 以下无菌状态下贮存; 4) 12内小时用完. 5、注射用

5、水的检查 项目：氯化物、重金属、PH、铵盐、热原等，应定期检查。,11,（1）过滤的概念 （2）滤器的种类 （3）过滤的影响因素：Poiseuile公式。 （4）提高过滤速度的措施：,二、液体的过滤技术,12,定义,1.组成,热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。,磷脂 脂多糖 蛋白质组成 脂多糖具有很强的热原活性。,三、热原的去除技术,13,2.热原的性质 1）耐热性 在180 3-4 h，才能使热原彻底破坏； 2）滤过性 3）吸附性 4）水溶性 能溶于水 5）不挥发性 6）其它,三、热原的去除技术,14,4.热原除去的方法,（1）高温法 ; （2）酸

6、碱法 ; （3）吸附法：0.050.5活性炭 ; （4）蒸馏法。 （5）离子交换法 ; （6）凝胶滤过法 ; （7）反渗透法、超滤法等; 生产过程避免微生物的污染、繁殖。,15,常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖.,渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,四、渗透压调节技术,16,定义：,等渗溶液（isoosmotic solution） ：与血浆渗透压相等的溶液。 等张溶液（isototlic solution） ：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,物理化学概念 =血浆的渗透压 可能会溶血,生物学概念 =红细胞膜张力 不会溶血,四、渗透压调节技术,17,低渗注射液-红细胞胀破

7、-溶血 高渗注射液-红细胞萎缩-缓慢注射 脊髓腔内注射-必须等渗,四、渗透压调节技术,18,（1） 冰点降低数据法（参看P180表10-2） 血浆的冰点 = 0.52 ； 溶液的冰点 = 0.52 ，与血浆等渗。,W： 配制等渗溶液需加等渗调节剂的百分含量； a：药物溶液的冰点下降度数； b： 用以调节的等渗剂1%溶液的冰点降低度数。,19,（2）氯化钠等渗当量法（参看P180表10-2） 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量。 （ 0.9%NaCl = 血浆渗透压， 1g药物 = E g NaCl） X = 0.009V EW X为需加入等渗调节剂的克数； E为药物的NaCl等渗

8、当量； W为药物的克数。,20,灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 灭菌：物理或化学方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 无菌：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 防腐：用物理或化学方法抑制微生物的生长和繁殖。 消毒：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物。,五、灭菌与无菌操作技术,21,五、灭菌与无菌操作技术,目的：要除去或杀灭微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高安全性，又要保证药物的稳定性、治疗作用。 细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭茵效果常以杀灭芽孢为准。 药剂学中灭菌法可分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无

9、菌操作法。,22,定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 适用于不耐热无菌制剂的制备。 1.无菌操作室的灭菌 甲醛溶液加热熏蒸；紫外线灭菌；液体灭菌。 2.无菌操作 无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜为无菌操作的主要场所。,（三）无菌操作法,23,（四）灭菌参数与灭菌验证,为保证产品的无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证，F与F0值即可作为验证灭菌的可靠性的参数。 1、D值与Z值 D值：是指在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。 Z值：是指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭90%的微生物所需提高的温度。,24,2、F

10、值与F0值 aF值 ：在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。F值常用于干热灭菌。 bF0值 ：为一定灭菌温度（T）下，Z为10时所产生的灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0目前仅应用于热压灭菌。,25,六、空气净化技术P188,（一） 概述 空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 空气净化技术指为达到某种净化要求所采用的净化方法。 生物净化指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等以创造洁净空气的环境。制药企业、生物学实验室、医院手术室等均需

11、要生物洁净。,26,本次课主要内容：,第三节 注射剂的制备P192 Section Three Injection Preparation 一、概述 二、注射剂处方组成 三、注射剂的制备 四、注射剂的质量检查 五、典型注射剂处方与制备工艺分析,27,第三节 注射剂P192,一、概述,注射剂（injections）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,（一）注射剂的分类,溶液型注射剂 乳剂型注射剂 混悬型注射剂（微粒 500nm） 注射用无菌粉末（微粒100nm）,28,（二）注射剂的给药,1、皮内注射：

12、表皮与真皮之间，一次剂量小于0.2 mL，常用于过敏性试验或疾病诊断。 2、皮下注射：真皮与肌肉之间，主要为水溶液，吸收慢，一次剂量小于2mL； 3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液等均可肌注，一次剂量在5mL以下； 4、静脉注射：推注和滴注，为水溶液，油溶液及混悬液不宜静注； 5、脊椎腔注射：严格要求渗透压，注射体积不超过10mL，其PH值应控制在5.0-8.0之间；,第三节 注射剂P192,29,二、注射剂的处方组分,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂。,（一）注射用原料 （二）注射用溶剂 （三）注射剂主要附加剂,第三节 注射剂P192,30,（三）注射剂主要附

13、加剂(P195表10-6) 注射剂中除主药外还可添加其他物质，成为附加剂。,附加剂作用：1.增加理化稳定性；2.增加药物的溶解度；3.调节渗透压；4.抑菌；5.调节PH；6.减轻疼痛或刺激。,31,常用的附加剂(P195表10-6) ： 1、抗氧剂：防止药物氧化； 2、螯合剂：消除金属离子对氧化反应的催化； 3、缓冲剂：控制pH值； 4、助悬剂：是混悬型注射剂中不可缺少的附加剂，起到增加分散介质的粘度，降低微粒沉降速度，增加微粒的亲水性，防止结晶转型。,32,常用的附加剂(P195表10-6) ： 5、增溶剂、润湿剂或乳化剂； 6、抑菌剂：必要时加入。注意静脉注射剂及脊椎腔注射剂不能加抑菌剂。

14、 7、等渗调节剂：注射剂需与血浆的渗透压相等或偏高渗。 8、填充剂：主要用于冷冻干燥的注射剂以及剂量小的药物，以提高含量的均匀性。 9、保护剂：用于蛋白质药物或脂质体的处方中。,33,第三节 注射剂,注射剂一般生产过程包括：水处理、容器的处理、药液配制、灌装和封口、消毒灭菌以及灯检包装等步骤。 以安瓿剂部分为例，注射剂生产工艺流程和环境区域划分如图所示：总流程包括注射用水的制备、安瓿的前处理、注射液的配制及成品的制备四部分组成。 环境区域划分为：控制区、洁净区、一般生产区等。,三、 注射剂的制备,34,第五章 注射剂和眼用液体制剂,3.配液方法 方法 ：浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓

15、溶液，滤过后再稀释至需要浓度，可滤除溶解度小的一些杂质； 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中， 适于优质原料。,（三）药液的配制,35,注射液灌封时通惰性气体的目的：置换安瓿中的空气，防止某些不稳定的药品（如Vc注射液、肾上腺素注射液等）氧化。 常用的惰性气体：N2、CO2。,（四）注射剂的灌装和封口,注射液灌封过程中可能出现的问题：剂量不准，封口不严（毛细管）、出现大头、焦头（药液炭化）、瘪头、爆头（充CO2时产生）等。,36,1.灭菌（灭菌效果与药物稳定性的兼顾） 注意：注射剂从配制到灭菌，必须在规定的时间内完成，一般12 h。 药物：一般采用热压灭菌（121*15min或116*40mi

16、n ）。,（五）注射剂的灭菌和检漏,37,四、注射剂质量检查,1.可见异物检查； 2.热原检查（家兔法）或细菌内毒素（鲎试剂法）； 3.无菌； 其他：pH测定；注射剂装量、降压物质、 异常毒性检查、刺激性、过敏试验及抽针试验等。,38,（一）Vitamin C injectionP201,根据其处方和制法进行注释，作为本章作业。,五、典型注射剂处方与制备工艺分析,39,五、典型注射剂处方与制备工艺分析,（二）Procaine hydrochloride injection 处方 0.5% 2% 盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g 0.1mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml