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1、探索与反思 血糖达标与低血糖的再思考,xxx xxx医院,内容概要,2型糖尿病中的低血糖 流行病学 病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考,糖尿病低血糖风险随着疾病的进展而增加,*,*,*,ns,报告过至少一次严重低血糖的患者比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,使用SU的T2DM T2DM 5年 T1DM 15 年,Diabetologia. 2007;50(6):1140-7,n=50,n=57,n=77,n=89,n=108,低血糖的原因,低血糖的生理防御机制受损 反调节激素释放受损 对低血糖无感知 不恰当的胰岛素浓度,1型糖尿病随
2、病程延长而出现进行性内分泌反调节激素反应受损,0,50,100,150,200,250,300,350,0,20,40,60,80,100,120,肾上腺素,胰高糖素,肾上腺素 (pg/ml),胰高糖素 (pg/ml),对胰岛素诱发低血糖(2.5mM)的激素反应峰值,1型糖尿病患者,Bolli G et al. Diabetes 1983,*P0.05,*,*,*,随着2型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降,0,20,40,60,80,100,胰高糖素 (pg/ml),非糖尿病 对照组 n=15,使用OAD治疗 的2型糖尿病 n=7,使用胰岛素治疗 的2型糖尿病 n=6,血浆葡萄糖2.5
3、mM时的胰高糖素反应,Diabetes. 2002;51(3):724-33,*P= 0.0252,*,胰岛素诱发的低血糖,IV 甲苯磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,细胞对低血糖的反应在一定程度上取决于细胞的功能,内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应,0,1,2,3,4,5,6,7,血糖 2.5mM时的肾上腺素(nM),0,5,10,15,20,25,30,35,40,血糖 2.5mM时的症状评分,健康志愿者低糖钳夹2.5mM,相隔1天测定的反应,Diabetes. 1991 Feb;40
4、(2):223-6,先前1次低血糖发作对肾上腺素反应的影响,*P0.05 *P0.01,严格血糖控制对2型糖尿病低血糖时肾上腺素反应的影响,2,3,4,5,血浆葡萄糖 ( mmol/l),出现明显肾上腺素反应的血糖阈值,2型糖尿病患者,非糖尿病 对照组,血糖控制差时,严格控制后,Diabetes Care. 1998;21(2):283-90.,强化血糖控制可增加重度低血糖发生率,1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:83753; 2. Patel et al; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:25
5、6072; 3. Gerstein et al; ACCORD Group. N Engl J Med 2008;358:254559; 4. Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:12939,*这些试验中强化控制血糖的定义不同。 降糖试验中需要任何帮助的低血糖。 Conv, 常规治疗; gly, 格列本脲; HR, 风险比; ins,胰岛素; int, 强化治疗; std, 标准治疗,DCCT和UKPDS: 强化血糖治疗与低血糖发生的风险,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271
6、-286； 2.UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 .,DCCT (1型糖尿病),糖尿病病程长 严格血糖控制 睡眠 锻炼 (药物 非选择性 受体阻滞剂, 酒精),什么因素导致反调节防御反应受损和对低血糖无感知?,睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知的原因之一,睡眠降低了: 肾上腺素反应 低血糖过程中的觉醒 Jones et al, N Engl J Med 1998 Banarer et al, Diabetes 2003 仰卧位姿势 减弱低血糖时的症状和肾上腺素反应 Hirsch et al, Clin Sci 1992 机制未明,锻炼是导致机
7、体对后续低血糖时交感肾上腺反应减弱的原因之一,既往的体育锻炼降低了机体对后续低血糖发作的反调节反应，减少了自主神经症状（但不包括脑低血糖症状） Galassetti et al, Am J Physiol 2001 McGregor et al, Diabetes 2002 机制未明,使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生率较1型糖尿病患者低,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Ins Rx Type 2,Type 1,每名患者年严重低血糖事件数,1月余的预计记录; 94 名1型糖尿病, 173名使用胰岛素的2型糖尿病,Donnelly LA et al. Diabetic
8、Med 2005,1型糖尿病,使用胰岛素的2型糖尿病,2型糖尿病强化胰岛素治疗期间的 低血糖事件较1型糖尿病少,每100人年的事件发生数,Okubo et al 1995,Abraira et al 1995,Saudek et al1996,DCCT 1993,Lancet. 2000;356(9246):1946-7,为什么2型糖尿病胰岛素强化治疗的低血糖发生率较1型糖尿病少,虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响 2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗 2型糖尿病患者存在残余的细胞功能，可以调节自身胰岛素分泌量 2型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险较低，发生未
9、察觉低血糖的可能性较低,Lancet. 2000;356(9246):1946-7,内容概要,2型糖尿病中的低血糖 流行病学 病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考,低血糖对心血管的病理生理学影响,Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:138994,CRP, C反应蛋白; IL-6, 白细胞介素 6; VEGF, 血管内皮生长因子,低血糖致死的可能机制,由于心脏复极异常导致高危患者(缺血性心脏病，心脏自主神经病变)心律失常 血栓形成趋势增加/血栓溶解减少 儿茶酚胺导致的心血管改变 心率增加 无症状性心肌缺血 心绞痛
10、和心肌梗死,Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:138994,充分证据显示1型糖尿病低血糖与猝死有关,Malins, 1968 Tattersall and Gill, 1991 Borch-Johnsen and Helwig-Larsen, 1993 Sartor and Dahlquist, 1995 Thordarson and Svik, 1995 Svik and Thordarson, 1999 Ramsli et al., 2004 Twigg et al., 2008,低血糖致死的可能机制,由于心脏复极异常导致高危患者（缺血性心脏病，心脏
11、自主神经病变）心律失常,Robinson RT et al. Diabetes. 2003 Jun;52(6):1469-74.,低血糖,低血钾,交感神经活性增加,心肌复极化异常,QT间期延长QT离散度增加,心律失常,猝死（心肌梗死等）,同一名糖尿病患者在两种不同情况下的 非卧床心电图监测情况,Robinson RT et al. Diabetes. 2003 Jun;52(6):1469-74.,在2型糖尿病患者中，有低血糖事件的患者发生急性心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高79%,Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:116470,一项回顾性、观
12、察性研究 (n=860,845) 评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性 3.1%的患者在评价期间（1年）曾有低血糖事件,内容概要,2型糖尿病中的低血糖 流行病学 病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考,“ACCORD试验中观察到强化治疗组相对死亡风险增加不能用研究中出现的严重低血糖解释”,BMJ. 2010;340:b4909,死亡率增加是由于低血糖吗? ACCORD试验研究者的观点,0,0.5,1,2,4,强化组,常规组,HR 2.30 (1.46, 3.65),死亡率%,ACCORD 严重低血糖和死亡风险的关系,HR 1.41 95%CI
13、(1.03, 1.93),BMJ. 2010;340:b4909,0,2,6,强化组,常规组,死亡率%,ADVANCE 严重低血糖和死亡风险的关系,N Eng J Med 2010; 363: 1410-8,4,无严重低血糖HR 0.93(0.82, 1.06) 1次严重低血糖HR 0.67(0.37, 1.21),从基础到临床-强化治疗中全因死亡率的增加不能完全归咎于低血糖,Diabetes Res Clin Pract. 2009;86:S57-62,强化治疗过程中死亡率增加的可能原因,特定药物 体重增加 低血糖,一些重要因素影响对结果的解读： 严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷 偶尔
14、发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，该反应可能更加 有致病性，而ACCORD 和其他胰岛素强化研究通常并不系统记录这类事件,为何低血糖对未强化治疗的患者更危险?,轻微低血糖的代价和负担,在美国、英国和德国进行互联网调查 N= 6756名应答者报告患有糖尿病 目的：调查在工作和非工作时间以及夜间发作的非重度低血糖对患者工作效率和糖尿病自我管理的影响,Brod et al. Value in Health 2011;14(5):66571,目的和研究概述,轻微低血糖的代价和负担,焦虑增加 担心再次出现低血糖事件而降低血糖控制标准 生活质量降低和需要改变生活方式（如减少驾驶）,Brod et
15、al. Value in Health 2011;14(5):66571,健康情况下降,平均生产力丧失是2300美元/人/年 发生一次夜间低血糖后:23%上班迟到/不上班；32%错过会议/未按时完成任务；工作时间减少15小时,生产力下降,血糖监测次数增加：低血糖后7天内额外监测血糖5.6次 发作低血糖后，25%的人联系了医疗服务提供者,治疗成本增加,重度低血糖经常需要入院和住院治疗,每年需要医院服务的严重事件百分比,Leese et al. Diabetes Care 2003;26:117680,根据8655名糖尿病患者出现的244次事件,对于使用胰岛素治疗的糖尿病患者而言， 低血糖的管理相当于支出成本的一个重大部分,每月个人用于糖尿病治疗的费用支出,Harris et al. Can J Diabetes 2007;31(1):2533,总 结,证据表明低血糖很可能增加患者的死亡率 由于生理保护反应减弱和反调节反应缺陷，2型糖尿病随病程延长更易发生低血糖 低血糖通过不同的机制导致猝死 对于低血糖高风险人群，我们应该考虑适当放宽强化血糖控制目标或采用一些较少引起低血糖的治疗方案 针对患者特点选择合适的治疗方案，减少低血糖的发生成为临床医生需要关注的重点,
