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1、妇科内分泌治疗,长治医学院临床医学二系妇产科学教研室 王 炯,妇科内分泌治疗,人体内各种生理活动是在神经内分泌系统和激素的协同作用下控制和调节，以适应体内外环境的变化，这种控制系统是通过神经介质传递信息和类固醇激素的反馈作用来实现控制和调节，以维持体内活动的平衡状态。,妇科内分泌治疗,激素产生于内分泌腺体，其作用是经过血循环到达具有特异性的结合物质即受体的靶器官内的组织和细胞，与之相结合而产生效应。各种激素的共同特点是量少且有既广泛而又明显的作用，其自身并不遭破坏或消耗，它们之间又相互影响和制约以维持体内各种功能的生理平衡。当体内外各种因素使某腺体功能亢进或不足而出现不协调现象时，都会导致一系
2、列功能失调。,妇科内分泌治疗,天然激素和其类似的合成制剂已被广泛应用于治疗各种内分泌疾病，采用促进或抑制方法，以补充其不足或拮抗其过盛，以达到恢复其自身平衡运转节奏。 妇科常用有促性腺素释放激素、促性腺素、性激素，以及各种抗激素等。,促性腺素释放激素及其类似物,人类生殖过程中来自外界的刺激首先激发神经细胞，这种信息传递到下丘脑神经核团，特别在弓状核与视前区可释放一种多肤激素，它可经门静脉到达垂体前叶，使促性腺细胞分泌 LH和FSH，这种多肤物质称为促注腺素释放激素（GnRH）。1971 年已有人工合成。,促性腺素释放激素及其类似物,该物质的促黄体生成激素的能力强于促卵泡激素的释放，故当时称之谓
3、黄体生成素释放激素（LHRH）。以后又因为它的半衰期短，只有 3分钟而进行了化学结构上的改造，半衰期可以延长至75分钟甚至 7 小时。当前国外合成的GnRH类似物（GnRHA）有2000多种。,促性腺素释放激素及其类似物,已应用于临床的有 5 种 布舍瑞林（buserelin) ：第 6 位氨基酸代以D丝氨酸，其作用比天然GnRH增强15倍，半衰期 75分钟，可用以滴鼻或静脉滴注； 组氨瑞林（histrelin) ：在第 6 位上代以N咪哇苯甲组氨酸（Nimidazolbenzyl histidine)，作用可增强100倍，半衰期为1小时，可用以皮下注射。,促性腺素释放激素及其类似物,亮丙瑞林
4、（leuprorelin)：在 6 位上代以 D-亮氨酸（D-leucine) ,作用可增强15倍，半衰期长达 3 小时，可供鼻滴。 那法瑞林（nafarelin)：在第 6 位上代以 D萘丙氨酸（DNaphthylalamin )，作用增强300 倍，半衰期为 4 小时，供鼻滴（前 3 种第10位代以乙基胺 ethylamine )。,促性腺素释放激素及其类似物,高舍瑞林（goserelin)：第 6 位与布舍瑞林同，第10位是氮甘氨酸（azaglycin)，半衰期达 7 小时，不易吸收，不适宜鼻滴，可供皮下埋植。 国产GnRHA的化学结构是D丙6，去甘酰胺10GnRH乙基酰胺，经过 6 位
5、与10位氨基酸的改动，增强了活性，延长了半衰期，可供滴鼻、皮下与静脉滴注。,促性腺素释放激素及其类似物,药理作用 GnRH：以脉冲微泵注入可以摸拟生理释放功能，以调节下丘脑垂体卵巢轴，使垂体前叶分泌FSH与LH呈脉冲式，有助于卵泡发育。 GnRHA：半衰期长，作用强，大剂量注入后可以耗尽垂体促性腺细胞上的GnRH受体，也可以直接作用于卵巢阻扰雌、孕激素的合成，起着药物去卵巢的作用。但是在开始注入的48小时有一过性的LH、FSH升高，很快降低到较低水平。,促性腺素释放激素及其类似物,用法与剂量 模拟GnRH生理的脉冲式释放：宜用天然的GnRH即10 个肽的GnRH，剂量宜小， 520g每次脉冲，
6、频率为每60120分钟给药一次。给药途径可经静脉也可皮下注射，前者效果较好。一般从撤药性流血第 5 天开始连续给药， B 超监测观察卵泡大小，配合临床指标，确定卵泡成熟程度。 治疗雌激素依赖性疾病：给药剂量宜大，约200g500g/d，皮下或肌内注射，每天 1 次，连用 3 个月为一疗程，可治疗 2 个疗程。可以鼻滴法 200g400g次，每日 3 次。,促性腺素释放激素及其类似物,不良反应 GnRH脉冲微泵给药应注意针头凝固、堵塞和局部感染，药物有无不良反应。用GnRHA 大剂量治疗 36 个月时有部分患者诉烘热，阴道干燥，性欲减退等雌激素低下的症状，停药后即可消失。持续给药 6 个月以上时
7、应注意骨钙的丢失，停药后也即可恢复。该药不会导致胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白与极低密度脂蛋白的升高，也不会导致高密度脂蛋白的下降。,促性腺素释放激素及其类似物,临床应用 子宫内异位症 子宫腺肌症 提前绝经人工去势 子宫肌瘤（子宫粘膜下肌瘤效果欠佳） 性早熟（ GnRHA可抑制卵巢功能，可逆性佳）,促性腺激素,促性腺激素（gonadotropic hormone）属糖蛋白激素，包括垂体前叶嗜碱性细胞分泌和促卵泡素（FSH）和黄体生成素（LH）以及胎盘合体滋养层细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素（HCG）。这 3 种促性腺激素都具有和两个亚基，它们的亚基是相同，亚基具有特异性，决定了这3种促性腺激素特
8、异的生物学作用。垂体促性腺激素在月经周期的不同时期具有不同的生理作用。其合成和分泌受下丘脑促性腺激素释放激素的控制，同时受卵巢性激素对下丘脑、垂体的正负反馈调节，形成了正常月经周期中的生理变化。,促性腺激素,生物作用 促卵泡激素 FSH的主要生理作用局限于性腺，即女性的卵巢和男性的睾丸。FSH受体仅存在于卵泡的颗粒细胞和睾丸的支持细胞。在女性FSH的作用是促进卵泡的生长和发育；FSH和受体结合后，可促使颗粒细胞增殖，激活颗粒细胞芳香化酶系统及诱导膜上的LH受体等，同时LH促进卵泡膜细胞合成雄激素，为颗粒细胞提供合成雌二醇的底物，这样 FSH在LH的协同下促进卵泡逐渐发育成熟和分泌雌二醇，即所谓
9、的两种促性腺激素两种细胞的学说。 FSH对睾丸的作用是促使精子的生成和成熟。,促性腺激素,黄体生成激素 卵泡膜细胞和睾丸间质细胞存在LH受体。女性的卵泡期LH的作用是诱导卵泡膜细胞内合成雄激素的酶系和生成颗粒细胞合成雌二醇的底物睾酮和雄烯二酮，从而协同FSH促进卵泡发育和分泌雌二醇。月经中期LH排卵峰的作用为促进卵泡进一步成熟和排卵，并与卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞上的LH受体结合，促进颗粒细胞和卵泡膜细胞转化为黄体及分泌孕酮和雌激素。在男性，LH也称为促间质细胞激素（CSH) ，其主要作用是促进睾丸的间质细胞产生睾酮，也协同FSH产生精子。,促性腺激素,人绒毛膜促性收激素 HCG的亚基有145
10、个氨基酸，其中121个氨基酸及序列与LH完全相同，不同点是HCG羧基端具额外的 24个氨基酸，称尾部。由于HCG与LH结构的相似性，因此HCG具有与LH相似的生物作用和免疫行为。 HCG为胚泡合体滋养叶细胞所分泌，胚泡着床后，血浆中HCG浓度以每1.72 天增长 1 倍的速度递增，于受精后6080天达高峰，以后逐渐下降。,促性腺激素,HCG确定的生理作用是支持黄体功能，胚泡在卵巢黄体功能旺盛期（排卵后 67 天）着床，着床后胚泡分泌的 HCG 促进卵泡膜黄体细胞进一步发育为妊娠黄体，阻止了此时因垂体 LH 分泌下降引起的黄体萎缩，从而维持并加强了黄体分泌雌、孕激素的功能，也维持了孕卵着床和孵育
11、的内膜环境。 HCG 对植物血细胞激素的淋巴细胞有明显的免疫抑制作用，故有人认为，胚胎之所以不被母体排斥与 HCG 抑制免疫反应有关。,促性腺激素,制剂与剂型 促卵泡激素的各种制剂 孕马血清促性腺激素（PMSG)：1930 年从孕马血清提取促性腺激素成功， PMSG 为最早用于临床的促卵泡成熟制剂，可获排卵及妊娠。但它系动物蛋白质，连续应用会产生抗体，使 PMSG 功效下降，故目前仅用于动物实验。 人垂体促性腺激素（HPG): 1958 年，Gemzell首次报道从人尸体垂体提取促性腺激素，并应用于临床诱发排卵获得成功，但受到来源缺乏的限制。,促性腺激素,人类绝经期促性腺激素（HMG)：为目前
12、临床上普遍应用的促卵泡成熟制剂，是从绝经期妇女尿中提取的促性腺激素，效力根据国际参考制剂标准，以国际单位表示。商品制剂每安瓶含 FSH 及 LH 各 75IU ( FSH : LH = l : l ) ，或每安瓶含 2 倍量（150IU）的 FSH 和 LH 。国外商品名为 pergonal ，非商品属名为 menotropins 。国产 HMG 为粉针剂，为肌内注射。 重组纯 FSH ：重组 FSH 是通过基因工程生产的纯制品，临床应用已获成功，为针剂，可皮下注射。,促性腺激素,纯化的 FSH 制剂：纯化的 FSH 是通过免疫层析法从 LH 中分离而得，国外及国内均有含不同纯度的 FSH 制
13、剂，每支含 FSH 75 IU , LH 以不同比例减少。高纯化的 FSH 制剂 1 个安瓶含 FSH 75 IU , LH 1 IU ，商品名称为metrodin 。国内尚无这种高纯度的 FSH 生产。 黄体生成素替代品 HCG 制剂 目前尚无LH制品，由于 HCG 的化学结构和生物活性与 LH类似，临床上普遍应用的LH替代品是从早孕妇女尿中提取的 HCG。产品为粉针剂，肌内注射。其半衰期约为12小时。,促性腺激素,临床应用 促卵泡成熟制剂和 HCG 诱发排卵 卵泡的发育和成熟需要两种垂体促性腺激素，即 FSH 和 LH；单纯 FSH 并不能促卵泡生长和成熟。不同纯度的 FSH 制剂可供临床
14、根据适应证选择。虽然促卵泡成熟制剂中 FSH 成分对卵泡发育是必需的，但卵泡的最后成熟和排卵是由于 LH 排卵峰。在应用促性腺激素的治疗周期，80不能发生内源性的 LH 排卵峰。因此，促性腺激素诱发排卵需要两种不同制剂的联合：一种是提供卵泡发育所需要的 FSH + LH ；另一种是提供足够量的 LH 或类 LH 物质（ HCG ) ，以激发排卵和促进黄体形成。,促性腺激素,主要用于不孕症妇女，适应证包括以下几方面： 由于垂体促性腺激素低落所导致的性腺功能不足，但具有潜在卵巢功能的闭经患者。 促性腺激素不协调，但具有一定内源性雌激素水平的闭经或月经稀发，经用其他促排卵药物如氯藤酚胺无效者。 生殖
15、辅助技术中的促多卵泡发育：生殖辅助技术，如体外受精胚胎移植（ IVFET ）及配子输卵管内移植术（ GIFT ）等采用促性腺激素的目的是促进多卵泡发育，使穿刺获得多个成熟卵和提高受精的成功率。 原因不明的不孕症：近年适应证扩大到采用促性腺激素超促排卵法治疗原因不明的不孕症，获得妊娠成功，可能与促性腺激素促多卵泡排卵、提高卵子质量及改善内膜环境作用有关。,促性腺激素,HCGHMG方案 给药方法：从月经的第5天开始，每天上午肌肉注射hMG 2 支，连用 711天。 B超：从月经周期第8天开始，于注药前以阴道B超监测卵泡的发育，并据此调整用药剂量。当优势卵泡直径有12达到或超过18mm或有34个卵泡
16、超过16mm，可于当日停用 HMG。 测尿LH：当B超监测卵泡发育接近上述停药标准时，每日注药前测尿LH一次或每日早、晚各测一次。有条件亦可测血雌二醇。 注射HCG时间：当B超监测卵泡直径达到停药标准或尿LH阳性，在停止注射HMG后 2436小时注射hCG 10000 IU。注射HCG前应取静脉血1520 ml，备提取血清。 注射hCG后3236小时取卵。,促性腺激素,FSH/HMG/HCG方案 注药方法：从月经周期第 3 天开始，每日上午9点肌肉注射 FSH 23支，连用 6 天。然后改为每日肌肉注射FSH及HMG各12支。 B超监测、HCG 注射及取卵时间等均同 HMGHCG 方案。,促性腺激素,GnRH-a/FSH/HMG/HCG方案：该方案是目前国内外公认效果较好的超促排卵方案，通常包括三个阶段。 降调节：多采用短效的促性腺激素释放激素类似物，如喷鼻给药的Buserelin，于前一个月经周期的第21天开始，每 8小时给药一次，每次双侧鼻孔各喷一个脉冲，总剂量每天 0.9
