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1、第1页，共20页 Version No: 20151101 核准日期：2007年 03月 09 日 修改日期：2008年 08月 29 日；2009年 10 月 15日；2010年 05月 11日；2010 年 07月 30 日； 2011年 04月 29 日；2012年 01 月 11日；2013 年 08月 20 日；2013年 11 月 07日； 2014年 07月 23 日；2014年 11 月 05日；2015 年 11月 01 日 枸橼酸西地那非片说明书枸橼酸西地那非片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】【药品名称】 通用名称：枸橼酸西地那非片 商品名称：万艾可
2、 英文名称： Sildenafil Citrate Tablets 汉语拼音：Juyuansuan Xidinafei Pian 【成份】【成份】 本品主要成份为：枸橼酸西地那非 其化学名称为：1-4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氢-吡唑并4,3d嘧啶-5-基)苯 磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。 化学结构式： C N NH O2S N N CH3 H3CH2O O N N CH3 CH2CH2CH3 HOOCOH CO2H CO2H 分子式：C22H30N6O4S C6H8O7 分子量：666.70 【性状】【性状】 本品为蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【适
3、应症】【适应症】西地那非适用于治疗勃起功能障碍。 第2页，共20页 Version No: 20151101 【规格】【规格】 (1)25mg, (2)50mg, (3)100mg 【用法用量】【用法用量】 对大多数患者，推荐剂量为 50mg，在性活动前约 1 小时按需服用；但在性活动前 0.54 小 时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至 100mg（最大推荐剂量）或降低 至 25mg。每日最多服用 1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。 下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄 65 岁以上（增加 40）、肝脏受损 （如肝硬化，增加 80）、重度肾损害
4、（肌酐清除率2，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、 背痛、流感症状和关节痛。 在固定剂量试验中，消化不良（17）和视觉异常（11）在 100mg 剂量组比低剂量组常 见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频度增加。 以下为对照临床试验中，发生率150M） 的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为 1M，故西地那非不会改变这些 同功酶作用底物的清除。 体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平 5mg 或 10mg，仰卧位收缩 压平均进一步降低 8mmHg，舒张压平均进一步降低 7mmHg。 未发现经 CYP2C9 代谢的甲苯磺丁脲
5、（250mg）和华法林（40mg）与西地那非有明显的相 互作用。 西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。 西地那非与酒精同服时对血压的影响 健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为 0.08%时，西地那非（50mg）不增强酒精（0.5g/kg） 的降压作用。酒精单用时收缩压最大降低 17.4 mmHg，而当同时服用西地那非时收缩压最大降 低 18.5 mmHg。酒精单用时舒张压最大降低 11.1mmHg，而当同时服用西地那非时舒张压最大降 低 17.2 mmHg。未见体位性头晕或体位性低血压的报告。该试验未评估西地那非最大推荐剂量 100mg。 第14页，共20页 Ver
6、sion No: 20151101 一项健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100mg）不影响 HIV 蛋白酶抑制剂 saquinavir 和 ritonavir稳态时的药代动力学，后两者都是 CYP3A4 的底物。 稳态剂量的西地那非 (80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日两次)的 AUC增加 50%， Cmax 提高 42%。 【药物过量】【药物过量】 健康志愿者单次剂量至 800mg，不良事件与低剂量时相似，但发生率和严重程度有所增 加。 当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，且 不从尿中清除，故肾脏透析不会增加清除率。 【药理毒理】
7、 药理作用 【药理毒理】 药理作用 本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷 （cGMP）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。 作用机制作用机制 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟 苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那 非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 5 型磷酸二酯酶 （PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE5 可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛平
8、滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西 地那非不起作用。 体外实验显示西地那非对 PDE5具有选择性。它对 PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯 酶强（是对 PDE6作用的 10 倍，对 PDE1作用的 80 多倍、对 PDE2，PDE3，PDE4，PDE7， PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的 700 多倍）。西地那非对 PDE5的选择性大约为对 PDE3的 4000 倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对 PDE5的作用 第15页，共20页 Version No: 20151101 约是对 PDE6作用的 10 倍。PDE6是存在于
9、视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西 地那非对 PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。 除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的 PDE5 存在。西地那非对这些组织中 PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外 实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。 西地那非对勃起反应的作用：西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的 8 个双盲、安慰 剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的 勃起较安慰剂组有改善。大
10、多数试验在服药后约 60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发 现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显 示，药效可持续至 4 小时，但反应较 2小时时弱。 西地那非对血压的影响：西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非 100mg，导致坐位血压下降 （收缩压/舒张压平均最大降幅 8.3/5.3 mmHg）。服药后 1-2 小时坐位血压下降最明显，服药后 8 小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg 或 100mg 西地那非对血压的影响相似，故在此剂量范 围内，这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大
11、（见【禁忌】【禁忌】）。 图 1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值 西地那非对心脏参数的影响西地那非对心脏参数的影响 第16页，共20页 Version No: 20151101 正常男性志愿者单剂口服本品至 100mg，未发生有临床意义的心电图改变。 相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期 试验中，8 位稳定性缺血性心脏病患者在 Swan-Ganz 导管监测下，分 4 次静脉注射了总量为 40mg 的西地那非。该试验结果见表 4。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降 了 7%和 10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别
12、平均下降 28%、28%、 20%和 7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服 100mg 西地那非的平 均峰值血药浓度高 25 倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。 表表 4稳定性缺血性心脏病患者 静脉注射西地那非 稳定性缺血性心脏病患者 静脉注射西地那非 40mg 后的血流动力学资料 均值标准差 静 息 状 态活 动 后的血流动力学资料 均值标准差 静 息 状 态活 动 4 分 钟 后分 钟 后 例 数 例 数 基线例 数 西地那非例 数 基线例 数 西地那非例 数 基线例 数 西地那非基线例 数 西地那非 肺动脉楔压 （毫米汞柱） 88.15.186.54.3
13、830.613.7827.815.3 平均肺动脉压 （毫米汞柱） 816.74812.13.9839.412.9831.713.2 平均右房压 （毫米汞柱） 75.73.784.13.7- 收缩血压 （毫米汞柱） 8150.412.48140.616.58199.537.48187.830.0 舒张血压 （毫米汞柱） 873.67.8865.910884.69.7879.59.4 心输出量 （升/分） 85.60.985.21.1811.52.4810.23.5 心率 （次/分） 86711.1866.9128101.911.6899.020.4 在一项双盲试验中，144 例未接受长期口服硝酸
14、盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心 绞痛患者在进行运动试验前 1 小时随机给予单剂量安慰剂或 100mg 西地那非。主要终点指标为 可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组（N=70）和安慰剂组的限制性心绞痛平均 发作时间（通过基线调整）分别为 423.6 秒和 403.7 秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的 影响统计学上不劣于安慰剂。 第17页，共20页 Version No: 20151101 西地那非对视觉的影响：西地那非对视觉的影响：单剂口服 100mg 和 200mg药物后，经 Farnsworth-Munsell-100色调 检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生
15、与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时 间。这一现象与该药物对 PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明，服用 2 倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。 毒理研究毒理研究 遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实 验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。 生殖毒性：雌性大鼠给药 36 天、雄性大鼠给药 102 天，高达 60mg/kg 体重/天的西地那非 （该剂量所达到的 AUC 值为人类男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口 服西地那非 100mg 后，精子的活动力和形态
16、未受影响。 在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达 200 mg/kg 体重/天西地那非，未见致畸性、胚胎毒性 或胎儿毒性的证据。此剂量按 mg/m2计算，分别相当于 50kg受试者 MRHD的 20倍和 40倍。在 大鼠产前和产后的发育实验中，给药 36 天，安全剂量（NOAEL）为 30 mg/kg 体重/天。非妊娠 大鼠在这一剂量下的 AUC 约为人类 AUC 的 20 倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地 那非试验。 致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药 24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西地那非 及其主要代谢产物的总药时曲线下面积（AUCs）达到男性服用人类最大推荐剂量（MRHD） 100mg 时这一指标的 29 倍和 42 倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药 1821 个月，当剂量高 达 10mg/kg 体重/天（最大耐受剂量（MTD），即按 mg/m2计算约为 MRHD 的 0.6 倍时，未见 致癌性。 【药代动力学】【药代动力学】 本品口服后吸收迅速，平
