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1、第三十八章 抗结核药与抗麻风病药,第一节 抗结核病药,常用抗结核药 异烟肼,1912年，异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。 1915年，异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。,历史简介,1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。经过多年的使用，人们发现异烟肼具有杀菌力强，选择性高，副作用少。
2、尤其是它的价格便宜，可以被一些贫困地区的人们消费得起。 异烟肼的灭菌特性在于：它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡。 异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。,异烟肼（INH,又称雷米封）为无色结晶，或白色至类白色的结晶性粉末；水溶性好，口服易吸收，无臭，味微甜后苦；在这接近50年的使用历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。它是一线抗结核药。,口服吸收快而完
3、全，12h血药浓度达峰值，广泛分布于全身体液和组织，包括脑脊液和胸水中。 穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以 及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。 异烟肼主要在肝内代谢，由乙酰化酶乙酰化为乙酰异烟肼和异烟酸等，最后与少量原 形药一同从肾排出。,体内过程,由于乙酰化酶的表现型与人种有明显关系，异烟肼的代谢分为快、慢两种代谢型。前者尿中乙酰化异烟肼较多，后者尿中的游离异烟肼较多。慢代谢型在白种人中占50%60%，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%.快代谢型的t1/2为0.51.5h.连续每日给药情 况下，两种代谢型疗效无大差异，如用间歇疗法，
4、则快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型不良反应较少见。,药理作用,抗结核 对结核杆菌有抑制和杀灭作用，其生物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。异烟肼的口服吸收率为90%；服后12小时血清药物浓度可达峰；Vd为061011L/kg，蛋白结合率甚低。该品在体内主要通过乙酰化，同时有部分水解而代谢。由于遗传差异，人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者。他们的半衰期有显著差异，快乙酰化者的平均t1/2为11小时。慢乙酰化者则为3小时。该品易通过血脑屏障。主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。该品常需和其他抗结核病药联合应用
5、，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。,抗抑郁 异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。 抗菌 异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强，在试管内0.0250.05mg/L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg/L对 繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药 性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。,人们对异烟肼的作用机制尽管做了详细的研究，但还不十分清楚。一种说法是异烟肼被转化为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代
6、谢物，代替烟酸结合到NAD+，受到欺骗的NAD+则不能催化正常的氧化还原反应。另一种说法是通过阻断去饱和酶的作用，异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转化到C24和C26不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分说明了异烟肼对结核杆菌的细胞壁作用的选择性。,临床应用,异烟肼是治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预 防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采
7、用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结 核病人接触的人群。,不良反应,不良反应的发生率、严重程度和剂量疗程有关。 1.神经系统 常见反应为周围神经炎，慢代谢型患者较多见，表现为头痛、头晕、惊厥、精神错乱，偶见中毒性脑病或中毒性精神病。发生原因可能是异烟肼与维B6结构相似，使维B6排泄增加而致体内缺乏，维B6缺乏使中枢-氨基丁酸（GABA） 减少，引起中枢过度兴奋。及时补充维B6可预防不良反应发生。有癫痫、精神病史者慎用。,异烟肼可损伤肝细胞，表现为一 过性转氨酶升高、食欲减退、腹胀、黄疸等，严重时可出现肝小叶坏死，甚至死亡、年龄在50岁以上、嗜酒者及快代谢型患者易发生肝损害，要定期检查肝功能。,2.肝脏毒性,3.其他,出现药热、皮疹等过敏反应；偶见粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血等。,下一代抗结核病药物的研发正在紧张进行中。临床实验中的有氟喹诺酮类抗生素，以及卷曲霉素，环丝氨酸（恶唑霉素），利奈唑胺等抗生素。这些药物显示对具有多种药物抗药性（MDR-TB）的结核菌有杀伤力。绝大多数医生仍然认为，在新的特效药出现以前，异烟肼是治疗结核病的一个不可缺少的主药。对于有药物敏感性的结核病人，异烟肼也是通常医生最先开的药物，许多时候这是能够最快挽救患者的生命的选择。,发展前景,
