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1、支气管哮喘的药物治疗,一、定义,哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道反应性的增高，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,二、诊断要点,1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4.除外其他疾病所引起的喘息
2、、气急、胸闷和咳嗽。,二、诊断要点,5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性： 支气管激发试验或运动试验阳性； 支气管舒张试验阳性； 最大呼气流量（PEF）日内变异率20%。 符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,三、分型分期分度,（一）急性发作期 指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征。分为轻度、中度、重度及危重度急性发作（表-1）。,三、分型分期分度,（二）慢性持续期 指在相当长的时间内，每周均有不同程度和（或）不同频度的症状出现。分为间歇状态、轻度持续、中度持续及重度持续四期（表-2）。,三、分型分期分度,（三）
3、临床缓解期 指经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上 。,表-1 哮喘急性发作时病情严重程度的分级,表-2 哮喘病情严重程度的分级,四、控制标准,表-3 哮喘临床控制水平分级,五、ACT评分,表-4 哮喘控制测试ACT,六、常用药物,（一）2受体激动剂 （二）茶碱类 （三）抗胆碱能药物 （四）糖皮质激素 （五）白三烯受体拮抗剂 （六）其它,（一）2受体激动剂,药效学：激活腺苷环化酶，催化细胞内cAMP的合成，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，引起细胞内特殊的磷酸化反应，降低细胞内Ca+，从而舒张支气管平滑肌。长效型能增加粘膜纤毛的清除能力，抑制炎性介质的释
4、放，改善微血管渗漏，从而减轻气道炎症。,（一）2受体激动剂,药动学：根据起效快慢、作用维持时间长短，可分为四类（表-5） 药剂学：主要有口服和吸入两种制剂，吸入制剂包括MDI、DPI和雾化吸入溶液,表-5 2受体激动剂的分类,Politiek等按照2激动剂起效 “快”与“慢”，同时结合维持时间“短”与“长”创始一个分类法,（一）2受体激动剂,不良反应： 较轻微，尤其吸入剂更少见。较常见者如骨骼肌震颤及心率加快，少见如轻微低血钾和血糖升高，多不影响治疗。 相互作用： 与 茶碱类 药物合用，支气管平滑肌松弛作用增加，不良反应也增加。 联合 吸入糖皮质激素 和 长效2受体激动剂 ，具有协同抗炎和平喘
5、作用。,（二）茶碱类,药效学：抑制磷酸二脂酶，使气道平滑肌细胞内cAMP分解减慢， cAMP水平提高，从而使平滑肌张力降低，气道扩张。拮抗腺苷受体、刺激内源性儿茶酚胺的释放、抑制炎性介质释放、抑制Ca+内流及细胞内Ca+释放等。低浓度茶碱（5mg/L）具有抗炎作用。,（二）茶碱类,药动学：口服易吸收，在肝内被细胞色素P450酶系代谢，由尿中排出，其中约10%为原形物。有效血药浓度范围窄，为615mg/L。 药剂学：主要有口服和静脉两种制剂，口服药物有缓释、控释和普通制剂。,（二）茶碱类,不良反应： 治疗窗窄。早期多见恶心、呕吐、易激动、失眠等；血清浓度超过20mg/L，可出现心动过速、心律失常
6、；超过40mg/L，可发生发热、失水、惊厥等症状，甚至呼吸、心跳停止致死。 相互作用：（表-6） 茶碱类主要由CYP1A2代谢，同时也由CYP3A4、CYP2E1代谢。诸多因素会影响茶碱清除率。,表-6 影响茶碱清除率的因素,（三）抗胆碱能药物,药效学：与乙酰甲胆碱竞争毒蕈碱受体（M受体）上的相同结合部位而发挥拮抗胆碱能神经的效应，抑制细胞内cGMP的转化和提高cAMP的活性来降低细胞内钙离子浓度，抑制肥大细胞的活性，从而松弛气道平滑肌和引起支气管扩张。,（三）抗胆碱能药物,药动学：口服不易吸收，吸入为主。 异丙托溴胺：起效较慢，3090分钟达最大效果，维持68小时。 噻托溴胺：作用时间更长、
7、选择性更高。 起效慢，长效，作用24h小时以上。相对选择性拮抗M3受体。,（三）抗胆碱能药物,药剂学：主要为吸入给药，包括MDI、DPI和雾化吸入溶液。 不良反应：主要有口干、苦味感，偶见干咳和喉部不适。 相互作用：与2受体激动剂合用有协同作用，不良反应也相应增加。,（四）糖皮质激素,药效学：是最有效的抗变态反应炎症的药物。 药动学：10%20%吸入气道；80%90%沉积在咽部和吞咽到胃肠道，其中40%50%经肝首过效应灭活后进入血液；循环中的药物经肝P450酶代谢。 药剂学：有吸入、口服和静脉三种制剂。长期治疗主要为吸入给药，包括MDI、DPI和雾化吸入溶液。,（四）糖皮质激素,不良反应：
8、局部：声音嘶哑、口咽部念珠菌感染； 全身：吸入给药全身不良反应小。主要有低血钾、高血压、高血糖、骨质疏松、免疫力下降、消化性溃疡、诱发或加重青光眼、白内障，以及对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响。 相互作用：联合 吸入糖皮质激素 和 长效2受体激动剂 ，具有协同抗炎和平喘作用。,（五）白三烯受体拮抗剂,药效学：选择性白三烯受体拮抗剂，特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，可预防和治疗哮喘。 药动学：口服吸收迅速而完全，进食不影响吸收，平均生物利用度64%，蛋白结合率99%以上，由肝P450酶代谢，经胆汁排泄。 药剂学：口服给药，包括有普通片剂和咀嚼片。,（五）白三烯受体拮抗剂,不良反应：轻微，主要有过敏反
9、应；头痛、睡眠异常；腹痛、恶心、消化不良等胃肠道反应；肌肉痉挛、肌痛；最近有报道服用顺尔宁有可能增加患者抑郁倾向。,（五）白三烯受体拮抗剂,相互作用：,（六）其它,抗组胺药：酮替酚、开瑞坦、仙特敏等； 肥大细胞稳定剂：色甘酸钠 特异性免疫治疗 免疫调节剂和免疫抑制剂 抗IgE单克隆抗体,七、临床应用分类,（一）缓解症状用药：按需使用的药物。 吸入SABA、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及口服SABA等。 （二）长期预防用药：需要长期每天使用的药物。 吸入激素、全身用激素、白三烯调节剂、LABA(须与ICS联合应用)、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物,
10、八、用药方法,MDI DPI都保、准纳器,MDI的优缺点,优点： 使用方便，可随身携带 无需购置设备 起效快,缺点： 使用抛射剂 需要病人掌握吸入技术 药品的使用受限 容易用药过量,拧开保护盖，并摇匀。,深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇 合拢咬住喷嘴。,尽量深吸气，同时按动气雾剂的底 部，释放一个定量。,闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓 慢呼气。,MDI的使用方法,DPI的优缺点,优点： 携带方便 无需抛射剂 使用方便，易于掌握 疗效好,缺点： 适用的药物较少少 容易产生局部刺激 使用者需要一定的吸力 药粉必须保持干燥 哮喘急性发作无法使用,都保的使用方法,旋松并拔出瓶盖。,拿直药瓶，一手握住药瓶底部
11、，一手握住中间。向某一方向旋转到不能再转时，向反方向旋转，当听到“咔哒”一声时，表明一次剂量的药已装好。,先呼气，用双唇包住吸嘴用力且深长的吸气。然后将装置从口中拿出。屏气10s后呼气。最后漱口。,1,用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上，向外推动拇指直至完全打开。,2,握住准纳器的吸嘴对着自己。向外推滑动杆-直至发出咔哒声。表明准纳器已做好吸药的准备。,3,将吸嘴放入口中。从准纳器深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。然后将准纳器口中拿出，继续屏气约10秒钟，关闭准纳器。,准纳器的使用方法,九、用药原则,根据分期：急性发作期、慢性持续期 根据分度：见表-7、表-8 升级和降级：（慢性持续
12、期） 哮喘未得到控制，治疗方案应该升级；当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。 减量方案为：单独使用中高剂量激素，减50%；单独使用低剂量激素，改为每日1次用药；联合ICS+LABA，先减激素，后减LABA。 使用最低剂量控制药物达到哮喘完全控制1年，可考虑停药。,表-7 哮喘急性发作期治疗方案,表-8 哮喘患者长期治疗方案的选择,十、特殊病人用药,（一）孕妇 （二）哺乳 （三）高血压 （四）糖尿病 （五）溃疡病,（六）前列腺肥大 （七）青光眼 （八）老人 （九）儿童,（一）孕妇 有关药物致畸作用，FDA作了分类 B类：特布他林、色甘酸钠、布地奈德、扎鲁斯特 C类：茶碱类、沙丁胺醇
13、、倍氯米松、氟替卡松、福莫特罗、沙美特罗 D类：强的松、地塞米松 推荐治疗方案： 布地奈德每天2次吸入，特布他林按需吸入,（二）哺乳 对于婴儿及儿童哮喘患者吸入激素首选布地奈德。变态反应、哮喘和免疫学年鉴 特布他林为哺乳期可以使用的药物。 WHO和美国儿科学会,（三）高血压 很多复方止咳祛痰药中含有麻黄碱 复方可待因溶液（新泰洛其） 复方磷酸可待因溶液（奥亭止咳露、联邦止咳露）。 麻黄碱为非选择性肾上腺素能受体激动剂，对和受体均有激动作用，在治疗哮喘的同时，可导致血压升高。,（四）糖尿病 首选吸入给药，避免长期口服糖皮质激素； 注意监测血糖,（五）溃疡病 首选吸入给药，避免长期口服糖皮质激素；
14、 必须全身使用激素时，同时给予H2受体阻滞剂（雷尼替丁、西咪替丁）或质子泵抑制剂（奥美拉唑）,（六）前列腺肥大 抗胆碱能药物（异丙托溴胺） 对呼吸道M胆碱受体有一定的选择性阻断作用，对其它部位平滑肌的作用较弱。 吸入给药，全身吸收的部分药物，可松弛膀胱逼尿肌，收缩膀胱括约肌，导致排尿困难，引起尿潴留。,（七）青光眼 抗胆碱能药物（异丙托溴胺）吸入给药，全身吸收的部分药物，可阻断虹膜括约肌的M胆碱受体，造成眼内压升高。,（八）老人 伴发症和合并症多，合并用药多，用药限制多； 尽量避免使用可诱发哮喘发作的药物（受体阻滞剂、非甾类抗炎药等）； 哮喘用药以吸入为主，使用DPI或MDI+spacer；
15、注意药物不良反应。,（九）儿童 长期治疗方案根据年龄分为2种（表-9、表-10） 吸入方法因年龄而异 4岁以下：MDI+spacer或射流雾化吸入 46岁： MDI+spacer或射流雾化吸入，部分可用DPI 6岁以上： MDI+spacer或DPI,表-9 5岁以上儿童不同严重程度哮喘的长期治疗方案,注：每日吸入激素用量参照布地奈德。,表-10 5岁以下的长期治疗方案,注：每日吸入激素用量参照布地奈德。,十一、特殊类型哮喘的用药,（一）职业性哮喘 （二）运动型哮喘 （三）药物性哮喘 （四）妊娠合并哮喘,（五）月经性哮喘 （六）咳嗽变异性哮喘 （七）激素抵抗性哮喘,（一）职业性哮喘,处理原则：
16、首先是脱离工作岗位，停止与变应原的接触。药物治疗与其它非职业性哮喘相同。 用药原则：参照指南规范用药，每天规律吸入糖皮质激素，必要时吸入短效2受体激动剂。,（二）运动性哮喘（EIA）,处理原则：首先非药物治疗(改善运动环境或改变运动项目)，不能预防哮喘发作，则进行药物治疗。 用药原则： 吸入2受体激动剂是首选预防药物。 白三烯受体拮抗剂也可以预防EIA。 但对2受体激动剂过敏的轻度EIA患者可考虑使用色甘酸钠。 吸入激素可用于上述药物无效的中、重度EIA患者的防治。,（三）药物性哮喘,处理原则：立即停用诱发哮喘的药物，并配合药物治疗。 用药原则： 药物变态反应所致抗过敏治疗 （青霉素类抗生素、血清制剂、蛋白制剂、碘剂等） 阿司匹林类药物诱发大剂量激素突击疗法 药物药理作用所致预防为主，避免使用 （受体阻滞剂等）,（四）妊娠合并哮喘,处理原则：既要有效控制，又要尽可能避免对胎儿的不良影响。 用药原则
