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1、2型糖尿病中的胰岛素抵抗,从病因发病机理到临床诊断和治疗,糖尿病的发病状况,14.2 17.5 23%,15.6 22.5 44%,26.5 32.9 24%,1.0 1.3 33%,9.4 14.1 50%,World 2000=151 million 2010=221 million Increase: 46%,84.5 132.3 57%,Zimmet P et al. Nature. 2001;414:782.,糖尿病的病因学分类,一、1型糖尿病(B细胞破坏，通常胰岛素绝对缺乏) 1.免疫介导性 2.特发性 二、2型糖尿病 三、其他特殊类型糖尿病 1.B细胞功能缺陷 2.胰岛素作用缺陷
2、 3.外分泌胰腺疾病 4.内分泌疾病 5.药物或化学因素诱发 6.感染 7.免疫介导糖尿病少见形式 8.伴有糖尿病Syn 四、妊娠糖尿病,2型糖尿病的病因,遗传因素 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌后作用缺陷 饮食行为改变 环境因素 热卡摄入量 热卡消耗 其它,2型糖尿病的发病机理,胰岛素抵抗的定义,胰岛素抵抗是一种常见的病理生理状态，主要是靶细胞对机体循环中生理量胰岛素不能发挥正常生物学作用 Although insulin resistance is not difficult to appreciate when present in certain common clinical scena
3、rios, the definition of this disorder is more conceptual than precise. William I. Sivitz POSTGRADUATE MEDICINE 2004,胰岛素抵抗与疾病,糖尿病/糖耐量异常 肥胖（特别是腹型肥胖） 高血压 脂代谢紊乱（HDL降低，LDL升高） 多囊卵巢综合征 黑棘皮病 等等,胰岛素抵抗的起因与产生,缺乏体育运动是导致肥胖和2型糖尿病的主要因素 饮食与运动的失调 精神紧张与应激 一些基因的缺陷 其它,体育运动与肥胖和2型糖尿病,有规律的骨骼肌锻炼可以造成胰岛素信号成分的表达变化，特别是葡萄糖转运子 运
4、动能增加骨骼肌的血流量及到达靶组织的胰岛素水平，进而使代谢状态得以改善 通过运动释放局部的缓激肽以刺激对葡萄糖的摄取 耐力训练可大大减少肝糖的合成,胰岛素抵抗的起因与产生,饮食与运动的失调,每天需要的饮食量，即热卡摄入量： 基本生理能量需要：生命器官基本活动(基础代谢)* 摄食本身能量消耗 社会正常活动能量消耗* 体育锻炼消耗* 能量物质吸收过多，消耗不平衡 体重增加肥胖胰岛素代偿分泌增多失代偿 食物摄入与能量物质吸收 能量物质吸收不足，消耗状态不同，人体状况不同,胰岛素抵抗的起因与产生,精神紧张与应激,降血糖激素和因子： 胰岛素 其它：条件性降血糖因子：GH、IGF-I,II、thyroxi
5、ne 升血糖激素和因子 除胰岛素外，几乎所有激素增加，均导致血糖升高 导致血糖升高，是对抗胰岛素结果，胰岛素增加，促进血糖利用，进一步促进摄食,胰岛素抵抗的起因与产生,基因的缺陷,少见突变 胰岛素受体 葡萄糖转运子 信号蛋白 常见形式 大量未经确认的,胰岛素抵抗的起因与产生,Epidemiologic and family studies show that there are also moderate genetic influences on the development of insulin resistance. Extreme forms of insulin resistanc
6、e may be caused rarely by mutations in the genes for the insulin receptor and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. However, the genetic basis for common more moderate forms of insulin resistance is likely to be polygenic and heterogeneous. Mercado MM ，Curr Diab Rep. 2002; 2(1):83-95,其它与
7、胰岛素抵抗有关因素,年龄 药物 吸烟 游离脂肪酸 各种脂肪因子 TGF、TNF,胰岛素抵抗的起因与产生,胰岛素与受体结合及后续作用,胰岛素抵抗的分子水平发病机理,受体前 胰岛素分子结构异常 胰岛素拮抗物* 胰岛素降解加速 受体水平 胰岛素受体基因突变 胰岛素受体自身抗体 肥胖对受体的影响*,受体后? TNF 受体底物 葡萄糖转运载体缺陷* 各种关键酶活化障碍* 胰岛素分泌障碍*,Dilemma on Treatment of T2DM,糖尿病治疗指南与糖尿病治疗个体化 糖尿病病人间差别 治疗糖尿病药物种类 每类中药物数量 糖尿病药物治疗与病人行为的协调性 如何判断病人状态 何时切换或合并用药,
8、如何判断胰岛素抵抗和抵抗程度,胰岛素抵抗的分析方法,临床评估 病史与体格检查 药物，特别是胰岛素治疗反应 实验室检查 正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp） 微小模型（Minimal Model） 胰岛素耐量试验(最早的测量IS方法1929) 空腹胰岛素 胰岛素抑制试验 空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值 OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（HOMA） 空腹胰岛素敏感性指数,胰岛素抵抗的诊断标准,1999年WHO提出：由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定的个体葡萄糖利用率低于所处背景人群的下1/4位点，可诊断为胰岛素抵抗,正常血糖胰岛素钳夹技术原理,血胰岛素浓度在50U
9、/ml以上时能抑制90%的肝脏内源性葡萄糖生成 此时血糖维持正常水平主要依赖输入的外源性葡萄糖 所输外源性葡萄糖的量等于机体在胰岛素作用下所处理的葡萄糖 根据输入葡萄糖的量和血胰岛素比值，可以间接了解机体对胰岛素的敏感性,正常血糖胰岛素钳夹试验多数作者公认是目前最好的方法(由DeFronzo等1979年改良)这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”,正常血糖胰岛素钳夹技术过程,基本方法： 静脉输入外源胰岛素后引起急性高胰岛素血症 胰岛素开始输注速度为127.6U/m2/min 10分钟后输注速度减为40 U/m2/min ，维持此速度主实验结束 胰岛素输入20分钟后，血胰岛素浓度从1
10、4U/ml升到1055U/ml，达到稳态 胰岛素输入分钟开始输入葡萄糖 每分钟监测血糖一次，并调整葡萄糖的输入速度，将血糖维持在正常空腹水平以防止发生低血糖,正常血糖胰岛素钳夹结果分析,计算胰岛素敏感指数有多种方法： 公斤体重来计算糖的利用 去脂体重(fat free mass)来纠正(因为只有瘦肉才能摄取葡萄糖) 体表面积 正常值 中国背景人群葡萄糖利用率的下1/4位点的M值为7.24mg/kg/min 血浆胰岛素浓度接近100 U/ml时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150 mg/m2/min时为胰岛素抵抗,S男=0.0057身高+0.0121体重+0.0882 S女=0.0073身高+
11、0.0127体重-0.2106 若不区别男和女,为中国人适用的通式为S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099,正常血糖胰岛素钳夹技术优缺点,优点 同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术 缺点 这种测定十分昂贵费时 节省时间和经费而延长血糖测定间隔时间，其研究结果的可靠性会大受影响 需要熟练的技术人员和较昂贵的设备,微小模型(Minimal Model),这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法 根据机体对葡萄糖的反应性，根据血糖和胰
12、岛素的动态改变，应用微机计算胰岛素敏感性和葡萄糖效应 标准方法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算 这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛,标准方法主要缺点,主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即细胞功能衰竭)的影响 与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样，Minimal model需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(SI),改良微小模型方法,1986年增加甲磺丁脲(Tolbutamide)300500 mg注射 1990年又修正该法，给糖耐量正常者输胰岛素0.02 U/kg，给糖尿病患者输0.05 U/kg 不同的2型糖尿病患
13、者胰岛素缺乏程度不同，一律给予0.05 U/kg的剂量似欠合理,试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定S1的影响,微小模型方法中抽血次数,1993年以来人们进行了多种尝试，减少为22点，14点，13点，12点的试验 结果显示取血次数低于14个点时所测定的SI与胰岛素钳夹技术测定的M值(胰岛素敏感性指标，每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱 这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群，常规用于糖尿病人群前需进一步研究,微小模型(Minimal Model)方法,受试者行75gOGTT和12次取样的FSIGT试验，两试验随机先后进行，间隔在3天以上，试验前
14、戒酒戒烟1周，并于试验前3天保持相对稳定的饮食摄入，即碳水化合物的摄入量维持在250g/天以上。 测试前由同一人测量受试者的升高、体重、腰围和臀围,胰岛素改良的减少样本数微小模型技术的实验方法,受试者在试验前夜8时起禁食，次晨78时于双侧肘前静脉留置静脉套管针 埋管后，静卧1530以上，于0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90及180分钟各时相抽血2ml, 并于0时相于2内快速推注50%GS(300mg/kg); 第20时于1分钟内缓慢推注人胰岛素0.03u/kg,正常人对静脉葡萄糖的反应,50%GS300mg/Kg,Actrapid0.03u/Kg,G Concent,T,
15、不同人群对静脉葡萄糖的反应,微小模型(Minimal Model)其他缺点,相对较简单但仍很复杂，有时可致低血糖反应也影响试验结果 试验要求胰岛素反应在基础水平上逐步上升，对严重病人胰岛素反应不良者则无法估计胰岛素敏感性 本方法是经验估计法，从生理学观点这种推算过于简单化，有许多地方解释不通，也容易发生估计偏倚(bias)各家报导变异系数在1528%。,微小模型及钳夹技术仅用于研究,复杂 费时 价格贵,胰岛素耐量试验,一次定量注射胰岛素后看血糖降低的速率 血糖下降越快，对胰岛素越敏感 此试验胰岛素的用量相当大，是药理剂量而不是生理剂量基本就是胰岛素低血糖试验 血糖消退过程符合多指数而不是单指数
16、过程 主要缺陷是容易引起低血糖神经系统和心血管系统反应，对糖尿病和老年动脉粥样硬化者不利 低血糖本身也可致IR，影响IS 在人群中不作为研究使用，在动物研 究中仍在使用,改良胰岛素耐量试验,因屡次发生低血糖、低血糖的反调节使血糖下降幅度减少，其结果与Clamp技术测定的胰岛素敏感性相关较差而一度被废止 将胰岛素剂量由0.1 U/kg降为0.05 U/kg 实践中在糖耐量正常者仍不乏发生低血糖者，使用时应多加注意,胰岛素耐量试验,胰岛素耐量试验的优点是在某种程度上纠正了胰岛素缺乏对胰岛素敏感性测定的影响 有潜在的缺点 固定剂量的胰岛素在不同个体中纠正胰岛素缺乏的程度不同，这种“纠正”有时并不完全 其它缺点,血胰岛素浓度,血胰岛素浓度越高，IR越重 在非糖尿病人
