课件：胰腺癌的进展

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1、胰腺是个很有意思的腺体，它既是一个外分泌器官，又是一个内分泌器官。从体积上来说，执行外分泌功能的结构在胰腺中占的比例比较大，分泌出含有多种消化酶的胰液，胰液通过胰腺导管流入肠道，帮助消化食物。由于消化道是与外界相通的，所以称为外分泌。这部分如果发生炎症，将会使强大的消化酶进入腹腔，造成胰腺炎；这个部分的细胞发生癌变，就是我们平常所讲的胰腺癌。,2006 Estimated US Cancer Cases*,*Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas except urinary bladder. S

2、ource: American Cancer Society, 2006.,Men 720,280,Women 679,510,31% Breast 12% Lung & bronchus 11% Colon & rectum 6% Uterine corpus 4% Non-Hodgkin lymphoma 4% Melanoma of skin 3% Thyroid 3% Ovary 2% Urinary bladder 2% Pancreas 22% All Other Sites,Prostate 33% Lung & bronchus 13% Colon & rectum 10% U

3、rinary bladder 6% Melanoma of skin 5% Non-Hodgkin 4% lymphoma Kidney 3% Oral cavity 3% Leukemia 3% Pancreas 2% All Other Sites 18%,2006 Estimated US Cancer Deaths*,ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2006.,Men 291,270,Women 273,560,26% Lung & bronchus 15% Breast 10% Colon & re

4、ctum 6% Pancreas 6% Ovary 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS 23% All other sites,Lung & bronchus 31% Colon & rectum 10% Prostate 9% Pancreas 6% Leukemia 4% Liver & intrahepatic 4% bile duct Esophagus 4% Non-Hodgkin 3% lymphoma Urinary bladder 3% Ki

5、dney 3% All other sites 23%,流行病学,占全部恶性肿瘤的1-2% 死亡率/发病率=0.99 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。 多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势 男女比 1.6-1.9：1,Five-year Relative Survival (%)* during Three Time Periods By Cancer Site,*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2002. Recent changes in

6、classification of ovarian cancer have affected 1995-2001 survival rates. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2002, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, 2005.,Site,1974-1976,1983-1985,1995-2001,All sites 50 53 65 Breast (female)

7、75 78 88 Colon 50 58 64 Leukemia 34 41 48 Lung and bronchus 12 14 15 Melanoma 80 85 92 Non-Hodgkin lymphoma 47 54 60 Ovary 37 41 45 Pancreas 3 3 5 Prostate 67 75 100 Rectum 49 55 65 Urinary bladder 73 78 82,病因学,吸烟机制：烟草有害成分经胆管排泌，刺激胰管上皮，最终导致癌变。 烟草中致癌物入血后经胰腺排泌， 烟草中尼古丁促进体内儿茶酚胺释放，导致血液中胆固醇水平明显升高 。 饮酒因素：酒精

8、 持续刺激胰腺细胞分泌活性 胰腺慢性炎症 胰腺损害 酒精致癌物质（亚硝胺） 致癌 慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病 饮食因素：低纤维、高肉类、高脂肪 遗传,病 理,Tumors of the Pancreas Usually Exocrine,Head,Neck/Body,Tail,60-70%,5-10%,10-15%,20%,Diffuse tumors involving entire gland,胰腺导管腺癌：最常见的胰腺肿瘤，占 胰腺肿瘤的95以上 胰头癌：侵及胆总管、主胰管，导致两个导 管系统的近端扩张；进一步可以侵及Vater壶 腹、十二指肠壁，造成肠壁溃疡 胰体

9、/尾癌：可阻塞主胰管，不会累及胆总管,胰腺癌的临床表现,肿瘤扩散途径,局部侵润：胰头癌中，肿瘤对胰周的侵犯通常通过神经鞘进行，主要累及腹膜后脂肪组织，之后会侵及腹膜后静脉和神经。晚期可直接蔓延到邻近的器官、腹膜；胰体尾癌侵犯更为广泛 淋巴道转移 血行转移：肝转移最常见,诊断流程图,上腹痛、黄疸、体重减轻 B超CA19-9、CEA CT/MRI 异常 无异常 胰腺癌初步确立 随访 穿刺/术中取组织 病理诊断成立 病理诊断不成立 再次取病检 随访,糖抗原决定簇CA19-9,从结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白 有高度敏感性及相对特异性 诊断敏感性达79，结肠癌仅18。而胰腺炎患者无一例升高，有助于

10、鉴别。 应用免疫过氧化酶法检测CAl9-9，对胰腺癌诊断准确率可达86。 CAl9-9的含量与癌肿的大小呈正相关，低水平者手术切除的可能性较大。 肿瘤切除后CAl9-9明显下降至正常者的预后较好,CA-50,CAl9-9共同抗原决定簇 正常值35 U/ml 胰腺癌阳性率为88 部分CAl9-9正常者，CA-50仍可阳性 正常值30 U/ml 敏感性81 特异性68 癌肿2cm病人中仅56的患者其血清中Span-1水平升高,CA-242,敏感性66.2 与CA50联合检测，敏感性提高至75,KMO1,结肠癌细胞制备的单克隆抗体 阳性率7580 与CAl9-9有相同的临床应用价值 KMO1检测方法

11、简便，易于临床应用,胰癌胚抗原（POA）,POA是正常胎儿胰腺组织及胰腺癌细胞的抗原 正常值为4.01.4 U/ml 7.0 U/ml为阳性 诊断胰腺癌敏感性和特异性分别为73和68 10左右胰腺炎病例可呈假阳性。 特异性不高，广泛应用尚受到一定限制,癌胚抗原（CEA）,结肠腺癌中提取的肿瘤相关抗原，为一 种肿瘤胚胎性抗原，是一种糖蛋白 30的进展期胰腺癌患者能检测出血清CEA增高 对胰腺癌的诊断只有参考价值 不能用作无症状人群的筛选试验 亦不能作为胰腺癌早期诊断的方法,胰癌相关抗原（PCAA）,从胰腺癌病人腹水中分离出来的一种糖蛋白 正常血清PCAA上限为16.2 g/L 胰腺癌患者PCAA

12、阳性者占53，其中I期患者阳性率为50 但慢性胰腺炎和胆石症患者的阳性率亦分别高达50和38 提示PCAA诊断胰腺癌的特异性较差,胰腺特异性抗原(PSA),从正常人胰腺提取出来的单肽链蛋白质，为一种酸性糖蛋白 正常人为8.2 g/L 21.5 g/L即为阳性 胰腺癌患者血清PSA阳性者占66，其中I期患者阳性率为60 良性胰腺疾病和胆石症患者的阳性率分别为25和38 PSA和PCAA联合检测胰腺癌的敏感性和特异性较单项检测有显著提高，分别达90和85,DU-PAN-2,（阳性率 80） 人胰腺癌细胞所制备的单克隆抗体，其抗原决定簇也是一种糖蛋白，分子量20万 正常人血清值为81 U/ml 消化

13、道良性肿瘤时可达200 U/ml 胰腺癌达正常值50倍以上 胃、结肠癌为正常值510倍 临界值为400 U/ml，400 U/ml为阳性,胰腺癌相关基因检测,抑癌基因：DPC4、p16、RB、AP、nm23以及KAI1等的突变，缺失，甲基化和表达异常 原癌基因：ras基因包括K-ras，H-ras和N-ras三个家族 Ras突变率最高，K-ras基因突变率为90 K-ras基因在胰腺癌中的突变主要发生在12密码子，采用PCR和直接排序法分析由FNA获得的组织标本中K-ras基因12密码子附近DNA的顺序，可以作出正确的病理诊断 通过检测K-ras基因DNA排列顺序也有助于区分胰腺癌与壶腹周围癌

14、,其他实验室检查,血、尿淀粉酶 糖尿病表现：血糖增高、糖耐量减低 肝功能 ：血清胆红素进行性升高,Kras基因,Kras基因突变见于90 的胰腺癌 ，其临床诊断有效性可能超过影像学和细胞学检查 。 国外报道胰腺癌Kras基因突变率为89 ，而慢性胰腺炎为28 ，胰液中Kra$基因突 变率增高可视为胰腺癌的高危人群，对之进行跟踪随访有助于发现早期胰腺癌 。,microRNA,越来越多研究表明异常的microRNA表达与人类恶性肿瘤细胞增殖、分化，促进凋亡、侵略和化疗抵抗方面高度相关 。 目前，通过实时聚合酶链反应(PCR)等方法对microRNA研究发现，异常的microRNA与胰腺癌的发生关系

15、密切，其中比较明确的、特异的microRNA有miR一21、rodR一221、miR一27a、miR 一155 miR 一216 miR 一217、miR一132和miR一212， 研究认为microRNA是一个潜在的胰腺癌肿瘤诊断标记物和治疗靶点 。,端粒酶,端粒酶是使肿瘤细胞永生化的重要机制之一， 95的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性，而正常胰腺和良性胰腺疾病中呈阴性。 纯胰液中细胞的端粒酶检测可能有助于早期诊断胰腺癌。 近年，有研究者定性检测了不同胰腺疾病患者胰液中端粒酶的活性，发现对胰腺癌的敏感性及特异性均较高。Zhou等 报道测定24例胰腺癌组织及癌旁正常胰腺组织端粒酶活性阳性率，21例(875)胰腺癌组织存在端粒酶活性，而仅3例(125)癌旁正常组织具有端粒酶活性，表明端粒酶活性和癌组织分化、转移及肿瘤分期密切相关。 因此，端粒酶是胰腺癌早期诊断的重要标记物。,甲基化,新近研究结果提示，一些肿瘤抑制基因及错配修复基ppENKpl6VNK4a、Rb、VHL和HmIhl失活的原因是由于启动区CpG岛高甲基化。由于肿瘤细胞的DNA可以释放到体液中去，从而可通过检测体液肿瘤DNA的改变来帮助恶性肿瘤的诊断与监测。 Tan等研究结果表明，异常的DNA甲基化在胰腺癌中表达