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1、,河北医科大学,造血与淋巴组织肿瘤 WHO分类的形态学要点,WHO从上世纪九十年代参与造血与淋巴组织肿瘤分类以来，已经出版过多个版本。 2008年分类是经22个国家130多位顶级专家深思熟虑、反复讨论研究，在2001年分类基础上而制定的，具有科学性和权威性。,学习和掌握WHO(2008)分类对了解国际造血与淋巴组织肿瘤动态，统一国际、国内标准，促进国内外学术交流是非常有益的。,一、WHO(2008)分类的特点,1. WHO(2008)分类与2006中译版造血与淋巴组织肿瘤病理学和遗传学比较，从11章扩展为14章，增加了髓系肿瘤和淋巴系肿瘤分类的引言和概要，增加了伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA、
2、PDGFRB或PGFR1基因异常，也增加了尚有分歧的急性白血病。而将肥大细胞增多症（或肥大细胞疾病）放入骨髓增殖性肿瘤 中。,2. 增加了部分典型彩图,Fig.2.12 A t（9；22）染色体易位原理图 ，在22q-或Ph染色体内产生BCR-ABL1杂合基因，编码为mRNA融合转录子，然后翻译为BCR-ABL1融合蛋白，其致癌性主要根据红色圆圈指出的Src-同源区（SH1)编码的活性酪氨酸激酶成分。B BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制子作用机制。生理性与ATP结合位点允许BCR-ABL1在底物上选择性与酪氨酸残基磷酸化（左图），一种模仿ATP合成途径，如伊马替尼适合这种结合位点（右图），但是没
3、有给底物提供必要的磷酸基。,3.修改了部分图例,Fig.8.04 T-细胞分化图解.对应不同T-细胞肿瘤的分化阶段，淋巴前体细胞进入胸腺，前体T细胞分化成不同类型幼稚T-细胞。自然杀伤细胞及T-细胞的确切成熟途径尚未完全阐明。另一种效应T细胞的特殊类型是在胚胎中心发现的滤泡型辅助T细胞。在抗原刺激下,在胚胎中心T-细胞反应独立发生或者在胚胎中心附近反应。 FDC，滤泡树突细胞；AG，抗原。,4.更新了部分列表,FIG.10.40超二倍体和非超二倍体浆细胞骨髓瘤光谱核型（SKY)分析。A,C 分裂中期排列显示彩色。B,D 染色体分级；A,B 53染色体超二倍体肿瘤，包括4种重排染色体，涉及2个或
4、更多不同染色体，染色体3，9，11，19的三体及染色体15，21 的四体形式。从FISH分析（未显示。 C,D 具有46染色体的非超二倍体肿瘤。FISH分析（未显示）。,5.引入了最新遗传学资料,光谱化核分型(Spectral Karyotyping SKY)是一种实验室技术能让科研人员同时看到全部23对染色体,而每对染色体又各带有不同的荧光色彩。,二、髓系肿瘤,表1 髓系肿瘤的主要类型及诊断特点,(一)骨髓增殖性肿瘤（MPN） 慢性粒细胞白血病（CML），BCR-ABL1阳性 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 真性红细胞增多症（PV） 原发性骨髓纤维化伴髓样化生（PMF） 特发性血小板增多症（
5、ET） 慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL），NOS* 肥大细胞增多症（或肥大细胞疾病） 皮肤肥大细胞增多症 系统性肥大细胞增多症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 MPN不能分类型（MPN-U）,1.慢性粒细胞白血病（CML）,慢性粒细胞白血病临床上分慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)、急变期(CML-BP)。 CML-CP外周血白细胞增多，中位数100109/L。中性分叶和杆状核粒细胞比例增高，原粒细胞2%，嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞增多，血小板正常或增多。骨髓增生极度活跃，中性粒细胞增多，原粒细胞10%。 中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显减低。,慢性粒细胞白血病 慢性期,血
6、涂片中不成熟的中性粒细胞 两个碱性粒细胞,1,2,慢性粒细胞白血病慢性期,Pseudo Gaucher Cells,Histiocyte of Neoplastic Clone,BM Smear,BM Biopsy,慢性粒细胞白血病慢性期患者染色体核型 染色体9和22交互易位. 缺失的染色体22,就是费城染色体Pheladelphia Chromosome.,CML-AP有以下一项或一项以上 （1）治疗无效的持续性白细胞数增加(10109/L)和/或进行性脾肿大。 （2）治疗无效的持续性血小板增高1000109/L。 （3）与治疗无关的持续性血小板减少100109/L。 （4）有克隆性演变的证
7、据。 （5）血中嗜碱粒细胞20%。 （6）骨髓或血中原粒细胞占10%19%。,慢性粒细胞白血病 加速期,A 周围血中碱性粒细胞增多, 高达30%,并可见有原始粒细胞.,B 骨髓中细胞成分减少,但巨核细胞不少,纤维组织成分增多.,C 骨髓纤维组织中主要是网织纤纤维.,CML-BP诊断标准 （1）原始细胞占外周血或骨髓有核细胞20%。 （2）有髓外原始细胞增殖(肿块)。 （3）骨髓活检有大的原始细胞簇和集簇。,慢性粒细胞白血病急变期 急性髓系变 A 末梢血中原始粒细胞很多可达70%, 仍可有碱性粒细胞. B 骨髓中成片地浅色原始粒细胞群,夹杂少数成熟粒细胞和红糸血细胞,巨核细胞. C 原始粒细胞核
8、仁核膜明显, D 过氧化物酶染色显示阳性的髓系粒细胞群.,慢性粒细胞白血病 急性髓细胞变 流式细胞检查CD13,CD33阳性. A末梢血涂片大量原始粒细胞. B骨髓活检巨核细胞Mg 较多,也有不少原始粒细胞Mb. C很多CD61阳性的巨核细胞Mg和阴性的原始粒细胞Mb.D原始粒细胞有过氧化物酶阳性褐色的 也有CD61阳性红色的.,Mg,Mg,Mg,Mg,Mb,Mb,Mb,Mg,Mg,Mg,慢性粒细胞白血病 急变期,急性淋系变,原始细胞的流式细胞检查结果是:CD10,CD19, CD20,CD34和TdT阳性,属于前体B淋巴细胞。少数CD19阳性者CD33也是阳性,说明同时有髓系细胞急变.,A末
9、梢血中除不同成熟度的粒细胞以外还有胞质极少的原始淋巴细胞,B骨髓活检组织中有成片的原始淋巴细胞,C骨髓涂片中也都是原始淋巴细胞,ABL,ABL,ABL,BCR,BCR,BCR,ABL/BCR,ABL/BCR,核分裂后期染色体,处于核分裂间期,荧光原位杂交法让BCR基因显红色, ABL基因显绿色, ABL/BCG融合显黄色,白血病细胞内ABL/BCR基因融合是多见的细胞遗传学变化,慢性粒细胞白血病 CML,末梢血涂片瑞氏染色摄影后做荧光原位杂交FISH,原始粒细胞,中性粒细胞,ABL/BCR,BCR,ABL,ABL/BCR,原始粒细胞,中性粒细胞,慢性粒细胞白血病,重要的细胞遗传学变化,原位荧光
10、杂交法让BCR 信号显红色 ABL 信号显绿色 ABL/BCR 融合信号显黄色,2.慢性中性粒细胞白血病（CNL）,外周血白细胞增多25109/L。 外周血中性分叶和杆状核粒细胞持续增多，80%，幼粒细胞5%，中性粒细胞中毒性颗粒。 骨髓增生极度活跃，中性粒细胞增多，粒/红高达20/1或以上 。 中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。,Chronic Neutrophilic Leukemia CNL,慢性中性粒细胞白血病 末梢血涂片,慢性中性粒细胞白血病 中性粒细胞内毒性颗粒,FIG.2.13 骨髓穿刺涂片证实中性粒细胞增生，从中幼粒细胞到分叶核粒细胞有中毒性颗粒，但无其他明显异常。,慢性中性粒细胞
11、白血病 骨髓 中性粒中性粒细胞增生 细胞内毒性颗粒,4.真性红细胞增多症（PV）,PV为慢性进行性克隆性造血干细胞增殖性疾病，主要累及红系，粒系和巨核系也可增生，引起红细胞量绝对增多，正常25%，或血红蛋白升高，男性185g/L，女性165g/L，常伴白细胞和血小板增多及脾肿大。,PV PB Ba,PV PB 继发AL,5.慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）,CIMF是一种主要以骨髓巨核细胞和粒系细胞异常增殖，伴有骨髓结缔组织（纤维组织）反应性增生和髓外造血为特征的克隆性骨髓增殖性疾病。外周血幼红、幼粒细胞增多，明显红细胞异形性伴泪滴状红细胞。,CIMF PB 幼红、幼粒细胞 泪滴红细胞,CIM
12、F PB 幼红、幼粒细胞,6.原发性血小板增多症(ET),ET是累及以巨核细胞系异常增生为主的克隆性骨髓增殖性疾病。本病表现为骨髓巨核细胞增生，外周血血小板持久增多， 450X109/L，临床上有出血和/或血栓，并有脾脏肿大。,ET PB 血小板,ET BM 巨核细胞、血小板,ET BM 巨核细胞多分叶,3.慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）,CEL克隆性增殖。外周血嗜酸性粒细胞增多，1.5109/L，原始细胞2%。 骨髓嗜酸性粒细胞增多，原始细胞519%。 CEL应与HES鉴别， HES是指不能证实其克隆性，原始细胞又不增多，但持续性嗜酸性粒细胞增多者。,CEL PB Eo,HES PB Eo
13、,ALL PB Eo,ALL PB Eo 原淋细胞,7.肥大细胞增多症,WHO分类中的肥大细胞增多症，过去多单独列出，2008年分类将肥大细胞增多症放入骨髓增殖性肿瘤。系统性肥大细胞增多症骨髓中的肥大细胞25%，且为幼稚或不典型者。肥大细胞白血病外周血肥大细胞 10%，骨髓肥大细胞 20%。,系统性肥大细胞增多症,系统性肥大细胞增多症,系统性肥大细胞增多症伴HCL,肥大细胞白血病,侵袭性的系统性肥大细胞增多症,(二)髓系和淋巴系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或PGFR1异常 PDGFRA重排相关髓系(淋巴系)肿瘤 PDGFRB重排相关髓系肿瘤 FGFR1重排相关髓系(淋巴系)
14、肿瘤（8p11骨髓增殖综合征）,FIG.3.01 PDGFRA重排相关的CEL，外周血涂片显示3个中度脱颗粒的嗜酸性粒细胞。Romanowsky 染色,FIG.3.03 与PDGFRB重排相关伴嗜酸粒细胞的髓系肿瘤 具有t(5;12)的患者外周血涂片显示多个异常嗜酸粒细胞；嗜酸粒细胞占白细胞的40%。,(三)骨髓增生异常-骨髓增殖性疾病（MDS-MPD） 慢性粒单细胞白血病（CMML） 不典型慢性粒细胞白血病（aCML），BCR-ABL阴性 幼年型粒单细胞白血病（JMML） 骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤不能分类型（MDS-MPN,U） 难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（与显著性血小板增多症相关）,1
15、.慢性粒-单核细胞白血病（CMML）,CMML是一组骨髓干细胞克隆性疾病，其单核细胞数量是界定疾病的主要指标，表现为外周血单核细胞绝对值1109/L，通常为25109/L，单核细胞多10%，粒系前体细胞10%。无Ph染色体和BCR-ABL融合基因。骨髓粒系增生，原始细胞20%，病态造血可累及一系或一系以上髓系细胞。,CMML PB WBC伴中性粒细胞发育异常,CMML PB WBC正常 单核细胞 中性粒细胞发育异常,CMML BM 粒细胞发育异常,CMML 酯酶双染色 中性粒细胞蓝色 单核细胞棕红色,CMML A为PB单核细胞 C为BM原幼单核12%,2.不典型慢性粒细胞白血病（aCML）,aCML是骨髓干细胞疾病，可同时表现骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病的白血病，主要累及中性粒细胞，包括病态的幼稚和成熟细胞增多。外周血白细胞13109/L。中位数为2496109/L。原始细胞5%，幼稚粒细胞1020%，单核细胞10%，可见嗜碱粒细胞增多，粒系发育异常。骨髓原始细胞20%。本病不是经典CML的变异，没有CML的标记物(Ph染色体和BCR-ABL融合基因)。,aCML PB WBC,aCML PB 细胞发育异常,aCML BM 粒细胞、巨核细胞发育异常,
