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1、卫生部“十二五” 规划教材 全国高等医药教材建设研究会规划教材,皖南医学院 章 尧,教学目标和要求,掌握： 黄疸的发生机制和各型黄疸的代谢特点及实验室鉴别诊 断要点；肝胆疾病实验室主要生化检查指标以及在肝胆 疾病诊断和鉴别诊断中的临床应用及其评价。 熟悉： 肝脏主要生物化学功能及其在肝细胞损伤时的代谢变 化；胆汁酸代谢及在肝胆疾病诊断中的应用。 了解： 肝脏功能实验室检查项目筛选的原则。,2,一、肝脏的主要生物化学功能,1. 合成与分泌功能 2. 加工与储存功能 3. 生物转化功能 4. 激素的灭活,4,第一节 肝脏主要生化功能及其代谢紊乱,二、肝胆疾病的主要代谢紊乱,（一）蛋白质代谢异常 急
2、性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大； 慢性肝病时 -血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋 白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。 -血浆尿素水平呈低值。 -血氨增高。 -支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,5,磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸含量可显著上升 严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常 血糖浓度难以维持正常水平 糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线 血清半乳糖浓度增高,（二）糖代谢异常,6,（三）脂类代谢异常,脂类消化吸收不良 肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障 碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积 而形成脂肪肝 糖代谢异常
3、，脂肪动员增加，导致酮血症 血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降 血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白（LDL） 积累 可出现异常的脂蛋白X（Lp-X）,7,（四）胆红素代谢紊乱,1.胆红素(bilirubin)来源与生成 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞 色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,胆红素来源,1）衰老的RBC破坏、降解,2）无效红细胞生成,3）非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋白等）分解,主流胆红素（80%）,分流胆红素（20%）,8,衰老的RBC,网状内皮系统,肝、脾、骨髓（微粒体、胞液）,Hb,珠蛋白,血红素,氨基酸,胆绿素,CO和铁,血红素加单氧酶,O2
4、、NADPH,胆红素a,胆绿素还原酶,胆红素的性质： 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,9,胆红素的生成过程,10,C10,胆红素空间结构示意图,11,2胆红素转运,胆红素清蛋白复合体（主要）,胆红素 1-球蛋白（少部分）,运输形式,竞争结合剂-如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,意义,增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输。,限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用,12,3. 胆红素在肝细胞内转变,1）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面 进入肝细胞。,肝细胞摄取胆红素的有效性取决于,肝细胞膜上特异的载体蛋白,肝细胞内两种受体蛋白 -Y蛋白和Z蛋白,以“胆红素Y蛋白”(胆红素Z蛋白)形式送至内质网
5、。这是一个耗能的可逆的过程。,肝内运输,13,2）转化,部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要结合物为UDPGA） 酶： 葡萄糖醛酸基转移酶。 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄 糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。 目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生 物膜而起到解毒作用。,14,胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP （90 95%）,胆红素 + UDP -葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP （510%）,UDP-葡糖醛酸基转移酶,葡糖醛酸胆红素的生成,15,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,C10,
6、16,3）排泄,结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。 转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。,17,结合胆红素与未结合胆红素的区别,未结合胆红素,结合胆红素,别 名,间接胆红素,直接胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,迅速、直接反应,溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,细胞毒作用,大,无,18,4.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环,结合胆红素,胆素原,-葡萄糖醛酸苷酶,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原,胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素,游离胆红
7、素,19,胆素原与胆素的生成反应,20,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的概念 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,21,胆素原肠肝循环的过程,（10% 20%）,2% 5%,22,胆红素代谢通路,23,5. 胆红素代谢紊乱与黄疸,1） 黄疸的概念： 凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄 取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增 高，而出现高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素是 金黄色色素，当血清中浓度高时，
8、则可扩散入组织，组织 被染黄，称为黄疸（jaundice） 。 隐性黄疸： 34.2 mol/L，外观看不出。 显性黄疸：34.2 mol/L，有黄染的现象。,24,2） 黄疸的类型,根据肉眼可否见到黄染现象分为： -显性黄疸和隐性黄疸。 根据发病原因可分为： -溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。 根据病变部位可分为： -肝前性、肝性和肝后性黄疸。 根据血中升高的胆红素的类型分为： -高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。,25,3）黄疸的成因与发生机制,胆红素形成过多 肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍,26,（1）胆红素形成过多-溶血性黄疸,成因 溶血性：先天性的红细胞膜、
9、血型 不合输血、脾亢等溶血。 非溶血性 ：如恶性贫血、珠蛋白生 成障碍等无效造血。,27,代谢特点 血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆 红素仅为总胆红素的20%。 未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排 出。 肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的 胆素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加 深。 尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。 -高未结合胆红素血症,28,成因 胆红素摄取障碍 胆红素结合障碍 胆红素转运障碍 胆红素排泄障碍,（2）肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸,临床上可见于新生儿生理性黄疸，肝内胆汁淤滞、感染、化学试剂、毒物、肿瘤等导致的肝病以及先
10、天性遗传缺陷如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征等。,29,代谢特点 血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆 红素占总胆红素的35%以上。 结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。 结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。 尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原 不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆 素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等 造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中 胆素原减少。 -高未结合和结合胆红素血症,30,（3）胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸,成因 胆道梗阻致胆红素排泄 障碍。如胆结石、胆道 蛔虫或肿瘤压迫以及
11、 Dubin-Johnson综合征 等所致的胆道梗阻,31,代谢特点 血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红 素占总胆红素的50%以上。 结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。 胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原 很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。 尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。 -高结合胆红素血症,32,新生儿生理性黄疸的成因（icterus neonatorum）,生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆红素生成过多。 肝细胞内载体蛋白Y蛋白少，肝细胞摄取未结合胆红素的能力不足。 肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。 肝细胞
12、胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力不大。 母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用。,33,4）黄疸的实验室检查,胆红素代谢实验 （见表1） 血清酶学检查 血脂分析 血液学检查 （见表2）,34,表1 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,35,项 目 肝细胞性黄疸 梗阻性黄疸 血清蛋白电泳图谱 Alb减少，球蛋白 球蛋白明显 脂蛋白X 多为阴性 明显 血清酶学 ALT 肝炎急性期 正常或增高 ALP 正常或轻度增高 明显升高 LAP 可增高 明显升高 -GT 可增高 明显升高 其他方面 凝血酶原时间 延长，VitK不能纠正 延长，VitK可以纠正 胆固醇 降低，尤其CHE明显降低 增高
13、 CA/CDCA 1 1,表2 肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断,36,（四）胆汁酸代谢及其异常,1.胆汁酸的类型,按结构分 按来源分,游离胆汁酸(free bile acid)-CA,CDCA,DCA,LCA,结合胆汁酸(conjugated bile acid)-与甘氨酸或牛磺酸结合,初级胆汁酸(primary bile acid)-CA,CDCA,次级胆汁酸(secondary bile acid)-DCA,LCA,37,初级胆汁酸,概念： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸 类型： 胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)及相应结合型胆汁酸。 部位： 肝细胞的胞液和微粒体中 原料
14、： 胆固醇 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路,38,次级胆汁酸,概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟 基脱氧后生成的胆汁酸 类型：脱氧胆酸(DCA) 、石胆酸(LCA)及相 应结合型胆汁酸 部位：小肠下段和大肠,39,2.胆汁酸代谢,7羟化酶,12羟化酶,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7，12二羟4胆固烯3酮,脱氧胆酸（3，7二羟胆固烷酸，CDCA ）,胆酸（3，7，12 三羟胆固烷酸，CA）,还原、侧链修饰,氧化异构,1） 初级胆汁酸形成,40,2） 次级胆汁酸形成,7-脱羟酶,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,41,初级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,7
15、脱羟酶,42,概念： 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉 又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排 入肠腔的过程。 意义： 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生 理需要，促进脂类的消化吸收。,3. 胆汁酸肠肝循环,43,胆汁酸肠肝循环的过程,44,4.胆汁酸代谢异常,肝胆疾病时的代谢异常 肠道疾病时的代谢异常 高脂蛋白血症时的代谢异常 胆汁酸代谢遗传性缺陷,45,肝胆疾病与TBA,1. 肝胆疾病患者，血清胆汁酸水平无区别升高 2. 对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，可作为检测慢性肝 炎中肝损伤的一个敏感指标，用来区分活动性与非活动性 肝炎。 3. TBA检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积 4. CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细胞性病 变的鉴别指标。比值，
