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1、1中医药防治类风湿性关节炎的思路和方法作者：马武开， 钟琴， 刘正奇， 姚血明【摘要】中医药理论体系的优势在于注重机体平衡和整体调节，针对目前中医药治疗类风湿关节炎（RA）的现状，提出 RA 防治的新思路：镇痛抗炎，改善关节功能，提高患者生活质量； 增加抗风湿药物的敏感性，降低毒副作用；调节免疫功能，维持机体“阴阳平衡” ；逆转抗风湿药物的耐药，提高治疗效果；利用细胞信号转导技术，寻找新的药物治疗靶点及可能干预环节。 【关键词】 类风湿关节炎 中医药 抗风湿药 耐药 细胞信号 思路类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身
2、免疫性疾病。基本病理变化是自身免疫异常引起的致炎细胞因子和炎性介质等的释放，以及由此而致的血管炎和滑膜炎。随病情进展可出现滑膜、软骨和骨质的破坏。RA 属祖国医学“痹证” “尫痹” “骨痹”等范畴， 内经最早提出了风寒湿邪与机体“内外相合”致痹的观点，认为“风寒湿三气杂至合而为痹也” ； “逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹” ；“阴气少，阳气多，故为病热；阳气少，阴气多，故为病寒”等，指出痹证的发生除了风寒湿外邪的侵袭外，还由于机体内部脏腑经络阴阳失调逆乱，“两气相感”而发病，强调先有脏腑内伤、阴阳失调及营卫不和，后风寒湿邪乘虚内侵而致病。随着现代分子生物学、医学遗传学和免疫学
3、的不断发展，运用现代医学的研究成果阐释 RA 发病机制，对于认识和治疗 RA，探讨中医药治疗 RA提供了新的思路和途径。1 镇痛抗炎，防止骨质破坏，改善关节功能中医学认为 RA 发病多因禀赋不足，脏腑功能低下，风、寒、湿、热之邪内侵所致。 内经在论述痹证的发病机制时指出：“血气皆少，感于寒湿，则善痹骨痛” ；灵枢五变：“血气皆少，善痿厥足痹” ；“粗里肉不坚，善病痹” 。著名医学家张仲景首次以“历节病”命名 RA，指出历节病是一种特殊的顽固性痹证，其血虚历节的病机、证候是“少阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相搏，即疼痛如掣。 ”说明气血不足、体质虚弱是 RA 发病的基础。在活动期由于风、
4、寒、湿、热之邪痹阻经络关节，气血运行不畅，免疫反应性炎症突出，表现为“邪气实” ，关节疼痛明显，严重影响患者正常生活。现代医学认为RA 发病机制是由现在尚未知的环境中某种抗原，对具有敏感性的某些遗传背景的人，刺激产生免疫反应而发病1 。在其发病过程中主要发生 T 细胞免疫反应、滑膜细胞免疫反应、细胞因子的自分泌及旁分泌作用、B 细胞产生自身抗体等。RA 病变关节局部免疫细胞、炎性细胞、细胞因子、炎症介质等大量聚集，尤其细胞因子是形成滑膜炎，造成关节破坏、骨与软骨吸收的主要介质。现代药理研究证明中药黄柏、知母、薏米、苍术、忍冬藤、木防己、苦参等清热利湿药有利于消除导致 RA 的外来抗原对机体免疫
5、反应的影响，中断免疫反应的始动环节，抑制炎症的渗出、坏死，减少纤维粘连，清除 RA 的感染诱因，恢复亢进的体液2免疫以及减少炎症细胞的浸润，阻止病情进展。活血化瘀中药如丹参、牛膝、片姜黄、赤芍、当归、莪术等药具有扩张血管，改善微循环障碍，抑制成纤维细胞增殖，降低血粘度，减轻炎症过程红肿热痛，增加氧运，减少渗出，有望达到防治骨纤维化，修复骨质的破坏，减少关节致残。2 增加抗风湿药物的敏感性，降低毒副作用现代医学认为 RA 是一种多因素引起的自身免疫性疾病。RA 的基本病理变化是滑膜炎，关节外病变主要为类风湿结节和血管炎。20 世纪 90 年代后，国内外风湿病专家认识到 RA 是一种对器官损伤重、
6、破坏性强的疾病，主张慢作用药与免疫抑制剂选择性联合应用。这些药物主要有甲氨蝶呤（MTX） 、柳氮磺胺吡啶（SASP） 、来氟米特、羟氯喹、金制剂、青霉胺等。早期联合应用病情改善药物（DMARDs）能够防止 RA 骨质破坏，减少关节致残。常规的联合方案有MTX+SASP、MTX+羟氯喹、MTX+来氟米特、MTX+硫唑嘌呤等。对于发热关节肿痛主要用非甾体类抗炎药物，如尼美舒利、奈丁美酮、美罗昔康、双氯芬酸钠等；伴有血管炎者加用激素治疗，此外还有生物制剂、免疫净化、干细胞移植等疗法。由于 RA 的治疗时间较长，非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药、激素的使用，会使患者出现难以防范的不良反应和矛盾性问题。使
7、用慢作用抗风湿药和非甾体类抗炎药可以引起胃肠不适、头晕、头痛、脱发、口腔溃疡、肝功能不良、骨髓抑制等，使患者难以完成总量药物的治疗；激素的使用，可使患者出现激素依赖现象，激素撤减过程中，出现病情复发、缠绵难愈。所有这些毒副作用反应都极大限制了 RA 的临床治疗，对患者的生存质量产生不良的影响。中药联合抗风湿药物治疗 RA，不仅可明显改善病人的临床症状和主要炎性活动指标，而且在控制疾病发展演变方面也显示有良好的治疗效果，与单用西药相比有显著性差异。联合用药后，既保留了 DMARDs 在控制风湿活动的优势，又突出了中医扶正祛邪、调整机体气血阴阳平衡的治疗效果，二者具有协同作用。另外，准确合理地应用
8、中药，还能显著提高病人的耐受力和免疫力，对巩固临床治疗效果，维持病情的稳定和缓解具有重要作用，从而减轻诱发因素的影响，减少复发率。中药的加用，有助于 RA 患者功能改善，有助于激素的减撤，防止反跳现象的发生，减少治疗过程中消化道溃疡、股骨头坏死等并发症，改善患者的生活质量。大量的临床实践证实，中西医结合疗法能有效地调节机体免疫功能，减轻肝肾损伤，提高疗效，明显减少单纯西药治疗时免疫抑制剂、非甾体类抗炎药及激素用量，说明有些中药具有调节免疫和肾上腺皮质功能的作用，抗炎镇痛和慢作用抗风湿药的特点，在 RA 的治疗中起到减毒增敏的效果。3 调节免疫功能，维持机体“阴阳平衡”中医学认为人体是一个完整和
9、统一的有机整体，当受到内因的影响或外因的侵袭时，人体内环境的稳定性及机体内外相对平衡就会遭到破坏。大量的研究证实，RA 是与多种因素有关的自身免疫性疾病，体液免疫及细胞免疫均参与了这一病变。通常认为与 T 细胞免疫反应和 B 细胞产生自身抗体均有关。随着分子生物学和免疫学的发展，发现细胞因子、白细胞分化抗原(CD)、黏附分子、Th1/Th2 平衡等在 RA 的发病过程中均起着重要作用。国内外均有报告证实细胞因子(CKs)在 RA 的发病中起重要作用，它涉及 RA 局部和全身免疫反应中的每个3环节，并且 CKs 相互诱生、相互调节、相互间的叠加、协同或抵抗作用，构成交集的细胞因子网络，是造成 R
10、A 发病的主要生物学机制。RA 患者外周血单核细胞和关节滑膜液的巨噬细胞能分泌白细胞介素 1（IL-1） 、白细胞介素 15（IL-15） 、干扰素-（IFN-） 、肿瘤坏死因子-（TNF-） ，使外周血和关节滑膜液中IL-1、IL-15、IFN-、TNF- 增高，它们在关节炎症、骨质破坏等病变发展中起主要作用。白细胞介素 4（IL-4） 、白细胞介素 6（IL-6） 、白细胞介素10（IL-10）是抗炎症的 Th2 型细胞因子，可下调抗原递呈细胞功能，抑制 Th1增生，抑制 IL-1、TNF- 和其他炎症细胞因子的功能和生成，抑制基质金属蛋白酶的生成，从而抑制 RA 关节炎炎症，控制或阻止软
11、骨及骨的破坏。近年来，临床与试验研究表明许多中药、中药活性成分(如多糖、苷类)及中药复方都具有很好的免疫调节作用，在一定剂量范围内能增强机体免疫功能，或使紊乱的机体免疫状态恢复正常。中药的多重生物活性以及药物配伍，在治疗免疫功能紊乱疾病方面具有突出的优势，且经济、有效、副作用少。在临床研究中发现运用中药后能明显改善患者的免疫功能，使患者的免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)、白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-6)、补体 C3、循环免疫复合物CIC 等免疫指标恢复正常。很多中药都有调节免疫功能，维持机体免疫状态，使病情趋于稳定，如人参、黄芪、枸杞、茯苓、灵芝、女贞子、甘草等具有调节人体免疫功
12、能，增加 RA 患者抗病的作用。4 逆转抗风湿药物的耐药，提高治疗效果在 RA 的治疗中，糖皮质激素、非类固醇类抗炎药、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂是重要的治疗手段，并且常为多种药物长期、联合应用。在治疗过程中，部分患者在治疗开始或治疗中对药物逐渐不敏感，除 RA 本身的特点、患者依从性因素等外，药物耐药是一个重要原因。作为治疗失败的原因之一，耐药在肿瘤和抗感染的治疗中已得到足够重视，但在 RA 的治疗中却刚刚被认识。导致抗风湿药物失效的根本原因尚未完全清楚，但它可能是或部分是由细胞的耐药所介导的。其耐药机制包括药物到靶细胞的传递受损、药物摄取障碍、药物排除增加、细胞内药物活性改变、作用靶的抑制
13、或以上情况的结合，大量药物的排出是耐药的重要机制。目前研究比较清楚的是 MTX 的耐药机制，即由于细胞膜上载体蛋白的表达减少或转运能量的改变，导致 MTX 摄入细胞减少和细胞内药物浓度的降低，从而影响药物疗效。另外在细胞内 MTX 被转化为多聚谷氨酸盐的形式也是耐药的一个原因。而 SASP 发生耐药的可能机制是药物的排出增加。RA 需要用药的时间很长，保持病情缓解抗风湿药的疗效是个挑战。中医药在逆转肿瘤细胞耐药的研究中取得了较好的成就，被证实具有耐药逆转活性的中药有数十种，如汉防己甲素、补骨酯素、苦参碱、人参皂苷、槲皮素、丹皮酚、川芎嗪、姜黄素、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇、贝母甲素等。这些药物通
14、过降低 P-糖蛋白表达，增加细胞内的药物浓度，或下调抗凋亡基因 Bcl-2 的表达，促使耐药细胞凋亡，从而达到耐药逆转作用。现代研究表明抗风湿药物对RA 的耐药机制与抗肿瘤药相似，因此推测中医药能够通过逆转抗风湿药物的耐药，恢复其疗效。5利用细胞信号转导技术，寻找治疗靶点4细胞信号转导是生命科学迅速发展的前沿领域，自 1991 年2000 年间 10个诺贝尔医学生理学奖项中，有 6 个奖项授予了细胞信号转导方面的工作，其概念已深入生命科学的各个领域，成为解决许多理论和实践问题的基本思路。细胞信号转导概念的提出，从分子水平上指出了细胞内除了物质和能量代谢的分子途径和网络外，还存在对其调节和控制作
15、用的自成体系的信号传递分子途径。细胞信号转导在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时，不仅维持着细胞正常代谢，而且最终决定了细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。病态条件下，生物信息系统功能表现异常，纠正信息系统的障碍环节可作为药物治疗的靶标。研究 RA 滑膜细胞信号转导与药物作用靶点之间的关系，为深入探讨其病理机制、寻找新的药物作用靶点和扩大筛选新型治疗 RA 药物提供新思路。目前认为 RA 的发生涉及抗原递呈细胞(APC)对自身抗原的异常递呈，导致自身反应性 T细胞的激活2，3 ；患者体内致炎性细胞因子 IL-1、IL-2、IL-6、IFN-、TNF-a 等作用增强，抗炎细
16、胞因子 IL-4、IL-10、转化生长因子 1(TGF-1)等含量下降，引起各种病理改变4，5 。这些细胞因子都需要通过细胞内信号转导途径发挥作用，从而产生了治疗 RA 的新的靶点，出现了许多针对各靶点的生物类免疫抗炎药物。由于多种细胞因子可以通过同一种途径进行信号转导，它们的抑制可能比现有治疗方案更为有效。与生物疗法或基因疗法相比，药物学抑制剂具有服用方便、价格低廉的优点，但缺乏特异性，易导致不必要的副作用。中医药理论体系的优势在于注重机体平衡和整体调节，如何针对疾病本身的发病机制，充分利用现代科学尤其是生命科学的重要理论、思路和研究手段，发现新的药物靶点及干预环节，可能是 RA 治疗的新突破口。理论上讲，有效中药“活性物质群” ，在有效剂量范围内，可能对一种或多种信号分子包括合成、释放、代谢等环节起增强或抑制作用；可能对信号接受系统的一种或复数受体起作用，激活不同细胞信号转导途径，产生多种生物效应；而同一受体上可能存在多个药物活性位点，与药物结合可因为受体变构而产生受体数量、亲和力及药效间
