课件：mibc的药物治疗

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1、肌层浸润性膀胱癌的药物治疗,万江厚,吉西他滨在晚期膀胱癌的应用,膀胱癌围手术期化疗,膀胱癌概述,吉西他滨在晚期膀胱癌的应用,膀胱癌围手术期化疗,膀胱癌概述,概 述,膀胱癌主要包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中尿路上皮细胞癌最常见，占膀胱癌的90%以上。,膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性肿瘤，近年来部分城市发病率有增高的趋势。,膀胱癌的发生是多因素、多步骤的病理变化过程，其中吸烟和长期接触工业化学产品是较明确的致病因素。,2014版中国泌尿外科诊疗指南,膀胱癌的病理分期,Ta：非浸润性乳头状癌。 Tis：原位癌。 T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织。 T2：肿瘤侵犯肌层： T2a:侵犯浅肌层；

2、 T2b:侵犯深肌层。 T3：肿瘤侵犯膀胱周围组织： T3a:显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织； T3b:肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织（膀胱外肿块）。 T4：肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和 腹膜 T4a：侵犯前列腺、子宫、阴道； T4b：侵犯盆壁或腹膜。,2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,膀胱癌的病理分期,膀胱癌的病理分期,非肌层浸润性膀胱癌 Ta Tis T1 肌层浸润性膀胱癌 T2： （T2a， T2b） T3： （T3a， T3b） T4：（ T4a， T4b）,WHO1973分级 乳头状瘤 尿路上皮癌1级，分化良好 尿路上皮癌2级，中度分化 尿路上皮癌3

3、级，分化不良,WHO2004分级 乳头状瘤 低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤 乳头状尿路上皮癌，低级别 乳头状尿路上皮癌，高级别,膀胱癌的病理分级,2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,膀胱癌的病程进展,膀胱肿瘤发展的危险因素最重要的是分级、分期和原位癌。其中最危险因素是（病理）分级 高级别肿瘤病人比低级别肿瘤病人更容易复发，而且更有可能发展为浸润性和转移性肿瘤；55%新诊断的膀胱尿路上皮癌是低级别（或低度恶性潜能的）非肌层浸润性癌，45%是高级别癌，而且，超过一半在诊断室已经有肌层浸润； 在尿路上皮癌侵袭肌肉之前很少发生转移（淋巴结或血行）； 几乎所有肌层浸润的膀胱癌在初次出现时就已有深度浸润

4、； 在有淋巴结阳性的病人，原发肿瘤的局部范围（包括淋巴结转移的范围）强烈影响手术切除后的结果。,坎贝尔沃尔什泌尿外科学 第九版 郭应禄 周利群 主译,膀胱癌的预后,膀胱癌的诊断策略,2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,症状 体征 超声检查,可疑膀胱癌,膀胱镜检+病理活检,尿脱落细胞学/标志物,诊断性TUR及病理检查,NMIBC（Ta/T1/Tis）,MIBC（T2+NxMx）,胸部X光 上尿路检查 CT/MR 骨扫描（可选） PET-CT（可选）,胸部X光 上尿路检查,按非肌层浸润性膀胱癌的治疗,按肌层浸润性膀胱癌的治疗,2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,非肌层浸润性膀胱癌的治疗,T

5、URBT,低危NIMBC 符合以下全部条件：原发，单发，Ta.G1（低级别），直径3cm，没有CIS,中危NIMBC 不符合低危和高危NIMBC,高危NIMBC 符合以下全部条件： T1期肿瘤 G3（高级别）肿瘤 CIS 同时符合：多发、复发和直径3cm的Ta低级别（G1-2）肿瘤,术后即刻膀胱灌注,术后即刻膀胱灌注+诱导及维持灌注,术后即刻膀胱灌注+诱导及维持灌注,随访,可疑 复发,TUR,无复发,NMIBC,MIBC,继续随访,重新评估疾病进展风险 重新进行灌注及随访,评估全身情况 按肌层浸润性膀胱癌的治疗,多次复发的NMIBC CIS和T1G3肿瘤经TURBT及膀胱灌注治疗无效,根治性膀

6、胱切除术,随访（按MIBC患者）,BCG灌注治疗（单纯Tis患者）,随访,不完全缓解或进展,TUR,可根治性切除肿瘤 T2 T3 T4a,根治性膀胱切除术,新辅助化疗+根治性膀胱切除术,保留膀胱的综合治疗,随访,随访 高危病人辅助化疗（T3/T4/N+）,复发 或 转移,按“不可根治性切除”膀胱癌治疗,挽救性手术,按“不可根治性切除” 膀胱癌治疗,复发 或 转移,肌层浸润性膀胱癌的治疗,2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,不可根治性切除肿瘤 T4b 淋巴结无法切除 M+,对症支持治疗（包括解除泌尿系梗阻、血尿及下尿路症状的处理、转移瘤相关症状的处理）,姑息性膀胱切除术,化疗和/或放疗,姑息

7、性膀胱切除术,化疗和/或放疗,非肌层浸润性膀胱癌复发、进展风险因素评估,不同评分肿瘤复发、进展的可能性,非肌层浸润膀胱癌复发风险分组,2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,吉西他滨在晚期膀胱癌的应用,膀胱癌围手术期化疗,膀胱癌概述,肌层浸润性膀胱癌,肌层浸润性膀胱癌 1015%确诊时出现转移 根治性膀胱切除术后 50%会出现转移 5年生存率为3654%， T3T4患者5年生存率仅为2535%,局部进展性或转移性膀胱癌，化疗是重要的辅助治疗,晚期膀胱癌的药物辅助治疗,Hussain SA, James ND. The systemi c treatment of advanced andmet

8、astatic bladder cancer. Lancet Oncol, 2003, 4, 489 97,化疗是唯一能延长这些晚期患者的生存时间并改善其生活质量的治疗方法 可使多数患者的预计生存时间由3-6 个月延长至 1 年左右少数病人可获得长期生存。 肌层浸润性膀胱癌的药物辅助治疗： 新辅助化疗 辅助化疗,MVAC方案,MVAC方案是传统的标准化疗方案： 甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂 疗效确切，各家公认。完全缓解率大约为20%。 但其毒副反应大，不少病人难以耐受。超过20% 有中性粒细胞减少性发热，3-4%死于败血症。,GC方案,GC目前最常用的标准一线化疗方案： 吉西他滨、顺铂 疗效

9、与MVAC相同 但其毒副反应比MVAC轻,CMV方案,CMV方案 顺铂、甲氨蝶呤、长春碱 可降低死亡风险16% 提高10年生存率6%,新辅助化疗,优点： 1、在最早的时间治疗微转移灶，此时微转移灶肿瘤负荷最小，效果 最好。 2、部分患者采用新辅助化疗可以无法手术的肿瘤降级，保留膀胱。 3、相对于术后辅助化疗，患者的耐受性好。 缺点 1、由于临床分期和病理分期的差异，不适当实施化疗。 2、延迟了膀胱全切时间，对于化疗不敏感患者，由于化疗的副作用 使患者的手术耐受差。,在确定肿瘤局部手术治疗前给与的化疗,CMV方案新辅助化疗,The Lancet,1999,354,(9178),:533540,M

10、-VAC方案新辅助化疗(SWOG8710),The new England journal of medicine 2003 8:859-866,延长总生存,The new England journal of medicine 2003 8:859-866,P=0.06,男性小于65岁T3期患者受益率最高,NATURE CLINICAL PRACTICE UROLOGY 2006 12:675-679,新辅助化疗Meta分析,Practice Guideline Report #3-2-2 (Version 2.2005),16项随机对照研究入选 纳入3306例患者 其中顺铂单药3项（376

11、例） 联合化疗13项(2930例）,分析,新辅助化疗Meta分析,结果,以铂为基础的联合化疗有益,Practice Guideline Report #3-2-2 (Version 2.2005),新辅助化疗后保留膀胱手术？,新辅助化疗可以判断肿瘤对化疗的敏感性 新辅助化疗有30%-40%的患者可以降期到pT0 化疗敏感的患者和长期生存相关 这部分患者是否可以保留膀胱： TURBT或膀胱部分切除术？,保留膀胱手术不影响患者总生存,JCO.1998.16(4 ):1298-1301,111例T2-3N0MO患者经过新辅助化疗： 60（54%）例患者降达到了T0。 60例 T0患者： 43例保留膀

12、胱（28例TURBT，15例膀胱部分切除）； 17例膀胱全切。 43例保留膀胱（TURBT和部分切除）患者： 24例（56%）复发，存活32（74%)例。 25（58%）例患者保留膀胱功能。 17例膀胱全切患者: 存活11（65%）例。,新辅助化疗46%患者降到pT0,Annals of Oncology,1999 10:1301-1305,保留膀胱患者生存期,Annals of Oncology,1999 10:1301-1305,新辅助化疗反应率,Cancer 2003 97(7) 1644-1652,Cancer 2003 97(7) 1644-1652,保留膀胱手术的生存期,研究结果,

13、Cancer 2003 97(7) 1644-1652,104例患者经过3个周期新辅助化疗，79例患者降到T1以下，48例达到了T0。 52例患者TURBT,13例膀胱部分切除，39例膀胱全切。 52例TURBT患者，5年生存率69%，44%患者保留膀胱。 39例膀胱全切患者， 5年生存率38%。,总结,新辅助化疗可以延长总生存时间、无疾病生存时间。 新辅助化疗可以选用M-VAC、GC方案。 新辅助化疗敏感的患者可以进行保留膀胱手术。,辅助化疗,肿瘤局部手术后给与的化疗,优点： 在病理分期明确有转移证据情况下，进行系统化疗，提高了治疗 的疗效，减少局部复发或远处转移复发的可能性。患者可获得 良

14、好的效果。 缺点： 1、 等待病理结果证实有转移再给予系统化疗可能会延误治疗 2、术后影像学检查看不到病变，难以评价肿瘤化疗的效果。 3、术后并发症干扰辅助化疗的完成。,辅助化疗,适应症： 膀胱切除术患者术后病理淋巴结阳性或切缘阳性 pT3-4 术后采用辅助化疗4-6周期 辅助化疗对于患者生存期的改善不如新辅助化疗,目前完成的辅助化疗研究,Annals of Oncology2006，17:129132,Meta分析结果,Annals of Oncology2006，17:129132,6个随机对照研究 498例患者 总生存时间： HR=0.75（95%Cl:0.60-0.96）P=0.003

15、 减少死亡风险25% 无疾病生存时间： HR=0.69（95%Cl:0.53-0.89） P0.0001 减少复发风险32%,动脉介入化疗,由于静脉全身给药化疗方案药物副作用大，用药剂量受到限制，疗效也受限制。 用髂内动脉化疗使膀胱和盆腔区域化疗药物浓度提高，作用时间长，降低了总的药量，全身毒副作用小。 动脉灌注局部组织药物浓度是全身的100-400倍。 肿瘤组织是正常组织的5-20倍。,动脉介入化疗常用药物,早期常用药物 丝裂霉素、环磷酰胺、塞替派、5-FU等 20世纪80年代后以DDP为基础联合方案 常用：M-VAC、CAP、CMV等 目前常用方案： 吉西他滨+顺铂（GC),髂内动脉介入化

16、疗的应用,TURBT+髂内动脉介入化疗 髂内动脉介入化疗可以用术前新辅助化疗 膀胱癌根治术+髂内动脉介入化疗 髂内动脉介入化疗可以作为不能耐受手术患者的姑息治疗 髂内动脉介入化疗可以用术后辅助化疗 髂内动脉介入化疗联合静脉化疗治疗不可手术膀胱癌患者,膀胱癌围手术期化疗,膀胱癌概述,吉西他滨在晚期膀胱癌的应用,GC对比MVAC晚期膀胱癌治疗,Annals of Oncology:v118-v122,2006,背景： 长期以来甲氨蝶呤/长春花碱/阿霉素/顺铂（MVAC）方案是晚期膀胱癌标准化疗方案。 本项研究评估吉西他滨/顺铂（GC）对比 MVAC 方案治疗局部晚期或远处转移性膀胱移行上皮细胞癌的疗效性和安全性,方案设计,局部复发或 远处转移性 膀胱癌 先前未接受 过免疫或化疗 肝肾功能良 好，预期生 存12周 Karnofsky 评分70,：GC G 1000m