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1、安维汀 转移性结直肠癌靶向治疗,主要内容,抗血管生成治疗重要性 安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较 安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5,1. Ha
2、nahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin 3:40110,正常微血管系统 肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖 1 1 2 肿瘤治疗的新理念,存活血管的正常化，血浆渗漏 组织间压
3、药物递送,抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子,肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素 VEGF是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子,血管生成的调控,血管内皮生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子 ,血管生长抑制素（AS） 内皮生长抑制素（ES） 凝血栓素 ,血管生成抑制因子,促血管生成因子,Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774,VEGF持续表
4、达在整个肿瘤生长期间起关键作用,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达，始终是血管生
5、成的重要介导因子 25 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1 抗VEGF 抗体 可溶性VEGFR 抗VEGF受体抗体 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,VEGF 受体,抑制VEGF 的抗体,抑制性抗体,
6、可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP), P, P,P,P, P, P,血管生成,抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs),1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440; 5. Morabito et al. Oncologist 2006
7、;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585,安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,Hicklin, Ellis. JCO 2005,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应,肿瘤血管退化 存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,Willett, et al. Nat Med 2004,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05),Willett,
8、et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,20 16 12 8 4 0,治疗前,第12天,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 降低微血管密度 增加周细胞覆盖 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,安维汀抑制VEGF抑制血管生成， 持续抑制肿瘤生长,GNE. Data on file,早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于
9、2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌VEGF等 多种因子，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971,持续应用安维汀，获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应
10、用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。,Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005,安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应,CRC药物治疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,Months,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,1980 1985 1990 1995 2000 2008,Avastin,依立替康：作用机制及常用联合方案,d1,8,15,22 每6周重复,0h 1.5h 24h
11、,5-FU bolus 500mg/m2,LV bolus 20mg/m2,irinotecan 125mg/m2,24h,0h 2h,irinotecan 180mg/m2,FOLFIRI,IFL,LV 200mg/m2,5-FU infusion 600mg/m2,5-FU bolus 400mg/m2,d1, d2 每2周重复,XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重复,作用机制：喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物， 作用于S期。 常用方案,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结,一线治疗 Saltz研究和Doui
12、llard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。 EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月。 二线治疗 CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。,奥沙利铂：作用机制及常用联合方案,FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7,mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为85mg/m2
13、,作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。 常用方案：,奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.0 0.0001,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-value,De Gramont, JCO 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxaliplat
14、in p-value,Giacchetti, JCO 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s.,5.3 7.8 0.0001,FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value,Grothey, ASCO 2002 #252,RR (%),OS (mos),PFS (mos),方案,研究者,小肠,肝脏,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 健康组织,Xeloda,CyD,CE,肿瘤内/TP-激活的口服希罗达,Thymidine phos
15、phorylase (TP),CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脱氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶,卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效,卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/LV单药或联合,Van Cutsem et al. JCO 2001 Cassidy et al. J Clin Oncol 2008,卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究,NO16967试验证实： XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组； XELOX的总生存期（OS）与 FOLFOX 相近,Rothenberg et al. Ann Oncol 2008,晚期大肠癌的靶向药物治疗,所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。 抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin (Bevacizumab) 抗表皮生成因子受体单克隆抗体： Cetuximab (爱必妥) Panitumumab,贝伐珠单抗CRC关键临床研究,NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC (V1.2011),最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2
