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1、,分子靶向抗肿瘤药物十年,细胞毒 分子靶向肿瘤药物,2011,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,细胞信号转导 肿瘤新生血管生成 胞外基质 细胞周期,分子靶向抗肿瘤药物主要分类,细胞凋亡 DNA损伤修复系统 泛素化-蛋白酶体系统 表观遗传修饰系统 肿瘤代谢 肿瘤疫苗,蛋白酪氨酸激酶抑制剂 丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号通路 MAPK信号通路,癌基因依赖型肿瘤 罕见肿瘤治疗 广谱型与特异型 耐药性,分子靶向抗肿瘤药物十年启示,联合用药策略 细胞毒类药物 毒副作用 个性化治疗,癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction),分子靶向药物十年启
2、示,一种肿瘤、一个基因、一个药物 乳腺癌HER2 慢性粒细胞性白血病BCR-ABL 恶性黑色素瘤B-RAF,癌基因依赖型肿瘤,癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象Weinstein于2002年提出,癌基因依赖型肿瘤：,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-Myc,-Myc,乳腺癌与HER2,受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达,靶向HER2的单克隆抗体Herceptin,靶向HER2的单克隆抗体首个用于临床的分子靶向药物 首次于19
3、98年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗 单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗,慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL,第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活 90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体,靶向BCR-ABL的小分子抑制剂Gleevec,口服用药 专一性强 毒副作用小 对正常细胞影响很小,2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病,丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子 60的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突
4、变 90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变,恶性黑色素瘤与B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004,缬氨酸,谷氨酸,Flaherty et al. N Eng J Med, 2010,Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑制剂 口服有效，目前处于临床III期研究 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤,PLX4032,Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010
5、Solit and Sawyers, Nature, 2010,潜在问题耐药性产生,40%患者使用8-12个月后产生显著耐药 耐药机制一：通过COT 激活MEK 耐药机制二：通过RTKs例如PDGFR 代偿MEK下游信号通路,罕见肿瘤治疗,分子靶向药物的十年启示,Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤） PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(200,000)，少获得研究资助,From European Society for Medical Oncology,Hedgehog通路,
6、正常情况 静息和激活两种状态 细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched (Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用 在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态,调控异常 Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌,靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449,阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO Cruis和Roche联合研发 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞
7、癌患者,GDC-0449治疗晚期基底细胞癌,Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009,Phase I study 33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者 GDC-0449单药口服给药 PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33),GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展,AACR , 2011,Phase II report from 2011 AACR annual conference,36例基底细胞癌病人，24例每日150 mg GDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂 GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著
8、减小 GDC-0449预防新的肿瘤的发生 多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容,BRCA mutation cancer risk,BRCA与乳腺癌,重要的 DNA 损伤修复蛋白 BRCA 基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关,Courtesy: Myriad Genetics. Inc,PARP抑制剂治疗BRCA缺失乳腺癌,单用： BRCA1-/- 、 BRCA2-/- 细胞,联合用药：增敏 烷化剂: temozolomide Topo I抑制剂: Irinotecan DNA交联剂: Cisplatin 离子辐射,PARP1抑制剂特异作
9、用于同源重组修复通路 缺陷的肿瘤病人,正常细胞,肿瘤细胞,修复通路,协同致死,临床研究PARP-1抑制剂,BSI-201* Triple negative breast cancer Phase III Brain cancer(malignant glioma); uterine Phase II (endometrial)cancer;ovarian cancer AZD2281* Metastatic breast cancer Phase III advanced ovarian cancer; Ovarian cancer Phase I ABT-888 Metastatic bre
10、ast cancer, Phase II metastatic melanoma, brain cancer AG-14699 Solid tumors, metastatic breast cancer Phase II advanced ovarian cancer INO-1001 Malignant melanoma Phase II MK-4827 Ovarian cancer; advanced solid tumors Phase I CEP-9722 advanced solid cancer Phase I,Agent Indication Phase of developm
11、ent,广谱型与特异性,分子靶向药物十年启示,广谱型抑制剂,特异型抑制剂,广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大 广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、 ZD6474、 Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受,特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。 特异型抑制剂如SU5416 SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致,多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景,Nature Reviews Drug Discover
12、y, 2009,上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂,代表性广谱型抑制剂,口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂 抑制肿瘤生长和新生血管生成 FDA于2006年批准Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物，以及对Gleevec不耐受或耐药的胃肠道间质肿瘤,Sunitinib,Nature Reviews Drug Discovery, 2007,最早作为Raf 激酶抑制剂进行开发 2005年12月，FDA批准其上市治疗晚期肾细胞癌 对肝癌和黑色素瘤也有较好效果,Sorafenib,Sorafenib治疗晚期肝癌,晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均
13、比对照组延长3个月,Llovet et al., N Engl J Med, 2008,耐药性,分子靶向药物的十年来启示,EGFR抑制剂耐药,酪氨酸激酶抑制剂耐药性,基因突变导致药物不结合 导致其他激酶激活 导致磷酸酶功能降低,获得性耐药,内在性耐药,冗余激酶的同步激活 激酶下游分子突变 癌基因沉默,抑制EGFR导致c-Met激活 EGFR磷酸酶功能降低,激活的IGF1R、INSR EGFR下游KRAS突变 E-cadherin基因沉默,EGFR突变导致耐药,Nature Reviews Cancer, 2011,EGFR二次突变,耐药性突变,增敏性突变,EGFR酪氨酸790位点的突变 (T7
14、90M )是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一 EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变,c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药,McDermott et al. J Clin Oncol, 2009,Engelman et al., Science. 2007,EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增 c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药,Nature Reviews Cancer, 2011,克服EGFR耐药的治疗策略同时靶向多条通路,联合用药及其策略,分子靶向药物十年启示,联合用药,分子靶向与细胞毒类药物联合用药主导 分子靶向药物联合用药 其他（与激素、放射治疗联用等）
15、,基于药物作用特点的联合用药 基于药物作用机制的联合用药 基于药物毒性的联合用药 基于耐药机制的联合用药 基于给药方案的联合用药,联合用药策略：,联合用药方式：,分子靶向药物联合用药,Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010,抑制同一作用靶点,抑制通路上下游,抑制具有代偿功能的不同通路,分子靶向药物联合用药,Regales et al., J Clin Invest. 2009,新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤,靶向同一作用靶点,分子靶向药物联合用药,靶向通路上下游,Li et al., Cancer Cell. 2007,不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFR T790M-L858突变的肺癌移植瘤,分子靶向药物联合用药,靶向具有代偿功能的不同通路,Engelman et al., Nature Medicine, 2008,Azad et al., J. Clin. 2008,Sorafenib和bevacizumab联用在卵巢癌中显示出较好的疗效,Table. Clinical Outcomes,Erlotinib和bevaciz
