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1、调脂与脑卒中的防治,调脂与脑卒中的防治,血脂与脑卒中的关系 循证医学证明：他汀减少脑卒中风险 他汀在卒中防治指南中的地位 来适可的安全性,血脂异常 是动脉粥样硬化的主要危险因素,血脂异常的危害,冠心病 心绞痛 心肌梗死 缺血性心肌病,脑梗死 脑软化,肾梗死 肾性高血压 肾功能衰竭,下肢动脉梗塞 肢体干性坏疽,动脉粥样硬化,血脂异常,7个国家男性 TC 水平 和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔比亚,南欧，内陆地区,日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90
2、 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,血脂与脑卒中,血脂异常与脑卒中关系很不一致 TC（LDL-C）浓度与脑梗塞正相关 TC（LDL-C）浓度与脑出
3、血不相关或负相关,各研究结果不一致的原因,在前瞻性研究中，绝大多数脑卒中是根据症状、体征或家属回忆诊断， 很少有CT扫描及病理诊断依据, 结果判断及分类均欠可靠。 各研究对象中脑卒中亚型构成比例不同, 而各亚型与TC关系不同。 病例-对照研究中最关键的问题是脑卒中发生后什么时间采血能真实反应发病前TC水平。 急性期TC水平波动大。,调脂与脑卒中的防治,血脂与脑卒中的关系 循证医学证明：他汀减少脑卒中风险 他汀在卒中防治指南中的地位 来适可的安全性,CARE研究的脑血管终点： 他汀治疗降低卒中风险24%,累积事件风率,年,患心梗的患者,ARR=1% RRR=24%,安慰剂: 3.52%,普伐他汀
4、: 2.55%,129,99,24%,0 1 2 3 4 5,0.10 0.05 0,P=0.039,LIPID研究的卒中终点 他汀治疗降低卒中风险19%,Years,19% reduction P=0.048 ARR=0.9% 9events/6yrs,Placebo,Pravastatin,0 1 2 3 4 5 6 7,6% 4% 2% 0%,累积风险,The LIPID Study Group.N Engl J Med 1998;339:1349-1357,19%,HPS卒中亚组分析: 他汀治疗显著降低卒中的风险,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风 Ada
5、pted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,卒中类别 所有卒中 缺血性 出血性 未知 任何主要血管事件*,降低25% p0.0001 降低24% p0.0001,危险性比值和95%可信区间,他汀 安慰剂 更好 更好,MIRACL:致死和非致死卒中,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),累计事件发生率 (%),相对危险 = 0.50 p=0.045,阿托伐他汀,安慰剂,1.6%,0.8%,JAMA 2001;285:1711-8,降低 2
6、7%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,阿托伐他汀 10 mg 事件数 89 安慰剂 事件数 121,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT 研究： 他汀显著降低脑卒中危险,他汀治疗组脑卒中的显著降低， 试验提前结束,调脂与脑卒中的防治,血脂与脑卒中的关系 循证医学证明：他汀减少脑卒中风险 他汀在卒中防治指南中的地位 来适可的安全性,调脂与脑卒中的防治,血脂与脑卒中的关系 循证医学证明：他汀减少脑卒中风险 他汀在卒中防治指南中的地位 来适可的安全性,肝脏毒性低,转氨酶升高: 0.5%-2.0%, 剂量依赖性1,
7、2 胆汁淤积和活动性肝病-禁忌症 无确切证据表明可加重肝病3 对乙肝和丙肝引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响3 脂肪肝经治疗高脂血症后，可使转氨酶下降4,1.Ann Pharmacother 1995;29:743-759 2.Arch Intern Med 1991;151:43-49 3.Circulation 2002;106:1024-28 4.N Engl J Med 2002;346:1221-31,他汀类药物的副作用（一）,他汀类药物的副作用（二）,肌毒性低 最严重的不良反应是肌病，表现为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，
8、并可测得增高的血清他汀类药物浓度 肌病发生率：0.1%，与剂量相关 严重：横纹肌溶解和急性 肾功能衰竭 其它 2-3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹,他汀类药物引起副反应的监测和调整治疗,Circulation 2002;106:1024-28,肌病的定义,肌病：泛指任何肌肉疾病的一般性术语； 肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。 肌炎：肌肉症状，伴CK升高。 横纹肌溶解：肌肉症状，伴CK显著升高（其特征是高于正常上限的10倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。,ACC/AHA/NHLBI，2002,Deslypere JP.,et al ., 199
9、5,来适可药代动力学特点,作用机制：羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂 吸收 ： 口服吸收迅速，无活性代谢产物，蛋白结合率99% 分布 ：集中在靶器官肝脏 代谢 ：特殊的代谢途径CYP450 2C9同功酶 排泄 ： 大部分经胆汁排泄(90%)， 6%经肾脏排泄,Ballantyne C et al. Clin Ther 2001; 23: 177192 Ballantyne et al. 2001,来适可在降低LDL-C同时， 显著升高HDL-C,来适可有效降低心血管事件,主要不良心血管事件,Cardiovascular Drugs and Therapy Vol 18 67-75
10、, 2004,47%,35%,心源性死亡,所有原因的死亡,25%;,代谢途径独特， 确保极少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (贝特类，烟酸. 氯吡格雷钙离子拮抗剂，华法令，地高辛) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ),辛伐他汀 阿托伐他汀,氟伐他汀,不良反应,药物积聚,氟伐他汀的途径,
11、较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,意义,对于合并高血压患者， 如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) 联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 房颤等心律失常使用华法令，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Th
12、er 2003;17:257277,来适可与常用的心血管药物包括(钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，华法令，贝特类，地高辛，烟酸)可安全联合用药,FDA：来适可发生 药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关(Thompson et al. 2003),Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1,发生率2 (每100万张处方),处方量 (百万),致死性肌溶解 1,获准日期,洛伐他汀,来适可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。,
