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1、1,厂房与设施、设备 物料与产品,2,前言,98版GMP内容：正文14章，88条，一个附录（含总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧共9节）。认证检查项目259项，关键项目92项，一般项目167项，涉及厂房、设施、设备及物料的共130项，其中带“”49项，占全部关键项目的53.26%； 评定方法：由检查员按照预定的检查方案和检查标准对检查发现的缺陷项目如实记录，并作出综合评定结论。,3,前言,10版GMP内容：正文14章，共313条，五个附录（无菌药品、原料药、生物制品、中药制剂、血液制品）。涉及厂房、设施、设备及物料的共100条，占全部条款数的3
2、1.95%； 评定方法：检查组应根据现场检查情况，结合风险评估原则提出评定建议。,4,厂房与设施 - 原则,第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 关注：企业所处的周边环境，观察厂区风向，向企业了解常年 主导风向。,5,厂房与设施 - 原则,第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不
3、得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 1.关注企业内部的污染源：地面、植被、锅炉房、 动物房、 产尘车间 2. 人、物流走向：厂区人流与货流分离；厂房内要分别设置 人、物流入口，并符合工艺路线，同时考虑废弃物出口。,6,厂房与设施 - 原则,第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 1.适当维护：有文件规定，有SOP、有恰当的措施 2.适当的照明：考虑区域的功能和产品性能 3.适当的
4、温、湿度：应与其生产及工艺要求相适应，无特殊要求时，温度在18-26，相对湿度在45%-65%为宜。,7,厂房与设施 - 原则,第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。(不强求具体的做法，关注效果) 第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。 第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。(这是一项基本要求，以利于维护维修和变更控制),本节回顾,厂区内外环境 人、物流设置 厂房内基本条件 防
5、昆虫及其他动物 维护措施,9,厂房与设施 - 生产区,第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进
6、风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,10,厂房与设施 - 生产区,第四十六条内涵： 共用设施与设备：可行性报告 必须专用和独立的厂房、设施和设备 必须专
7、用的设施、设备 应当使用专用的设施、设备 非药用产品控制：生产食品以不污染 药品为原则，其他产品则需要有充分的论证报告,11,厂房与设施 生产区,第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 1.足够的空间：看品种和处方，了解最大批量生产操作和所涉及物料、中间品存放所需空间 2. 防混淆和交叉污染：看SOP和现场操作，防不同品种；防同品种不同批次、规格；防废料。,12,案例1：,检查员在某小容量注射剂车间的一个物料暂存间内，发现有5个品种、2个规格的灯检不合格品，分别
8、用不锈钢盘存放（无盖），内插标示牌。有2个品种置于冰箱内，标示牌显示为“高三尖杉酯碱注射液 ”和“盐酸消旋山莨菪碱注射液”，规格均为1ml。该功能间面积约6个平方，设有前室，有小工作台，登记并保管暂存物料。经向岗位人员了解，所存放物料为灯检不合格，拟回收处理的中间品。 问题：假设你是检查员，你会做出什么样的判断？你还需继续了解什么？,13,厂房与设施 - 生产区,第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，
9、相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。,14,厂房与设施 -空调净化系统,定义 ：有空气净化能力的，能调整空气的温度和湿度的空调系统 功能：*加热、冷却、除湿、加湿 *对空气进行过滤 *调整送、回风量，控制压差 * 控制气流组织形式 目的：保护产品、保护人员，保护环境,15,厂房与设施 -空调净化系统,初效过滤器：主要是大
10、于10m尘粒 中效过滤器：主要是110m的尘粒 亚高效过滤器：主要是小于5m的尘粒 高效空气过滤器：主要是小于1.0m的尘粒,16,17,厂房与设施 - 生产区,附录第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
11、 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,18,注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向
12、流系统中，应当采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,19,厂房与设施 - 生产区,医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法 GB/T 16292-2010 医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法 GB/T 16293-2010 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法 GB/T 16294-2010 上述3个标准均从2011年2月1日起实施 大型蒸汽灭菌器技术要求 自动控制型 GB 8599-2008（2009.12.31实施）,20,检查小提示空调机房,1.机房现场是否整洁？管道
13、标识是否齐全？ 2.各种风管、空调箱、送回风机组、制冷系统、加热系统等设备的安装是否牢固、严密？ 3.人员是否熟悉设备并能熟练按相关文件进行操作？ 4.初、中效过滤器是否有指示压差的装置？是否按规定进行清洗或更换？清洗或更换是否有记录？ 5.净化机组在下班后运行情况？ 6.停机时，是否有防空气倒流的装置？ 7.洁净区空气消毒周期？消毒方式？记录？,21,厂房与设施 - 生产区,第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的
14、部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 附录二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。,22,检查小提示洁净区 1.车间内设备和操作是否有足够的空间？ 2.洁净区洁净级别是否符合产品工艺要求？监控是否有书面记录并符合要求？ 3.不同洁净级别的相邻区域、房间之间是否有指示压差的装置？压差是否符合规定？ 4.温湿度是否符合规定（与工艺相符合）？ 5.高效过滤器安装是否严密？回风口是否清洁？高温高湿的环境应查看是否有霉斑？ 6.洁净区内的地漏是否符合要求？地漏的
15、设计是否存在对生产环境带来污染的风险？,23,厂房与设施 - 生产区,第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 核心：控制交叉污染 现场：看除尘设施和防污染措施的效果，是否有程序明确描述捕尘系统的清洁？ 建议：单向流保护；独立的除尘系统；专门区域操作,24,厂房与设施 - 生产区,第五十四条 用于药品包装的厂房或 区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 问题:在同一功能间内,设
16、置了两条包装线,一条是片剂瓶装线,一条是片剂铝塑板装线,两条线之间没有物理隔断,是否判断为缺陷? 第一百八十八条：不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆和交叉污染的可能。 交流： 隔离措施隔离设施,25,厂房与设施 - 生产区,第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。 第五十六条 生产区内可设中间控制 区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。,26,本节回顾,1、厂房、设施、设备应符合所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求； 2、洁净区内的设施设备的安装应便于清洁； 3、对易混淆或产尘工序，在硬件方面的关注。 核心：防止污染和交叉污染,27,厂房与设施 - 仓储区,第五十七条 仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，
