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1、革兰阴性菌多重耐药的现状及防治,内容大纲,内容大纲,多重耐药菌的定义,多重耐药,泛耐药,全耐药,多重耐药菌,多重耐药,泛耐药,全耐药,multidrug resistance, MDR ：指一种微生物对3类或3类以上抗菌药物（每类中至少1种）的获得性（非天然）不敏感（中介或耐药）。,extremely-drug resistance, XDR：对除了1-2类抗菌药物之外的所有其他抗菌药物种类（每类中至少1种）不敏感。,pan-drug resistance, PDR：对所有抗菌药物种类中的所有药物均不敏感。,多重耐药菌,multidrug resistant organisms, MDROs：
2、指对三类或三类以上不同抗菌药物耐药的细菌。,多重耐药菌的定义,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,XDR,PDR,仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）,全耐药（包括多粘菌素和替加环素）,包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,多重耐药,大肠埃希菌（1885年） 克雷伯菌属（1882年） 肠杆菌属 （1960年） 变形杆菌属,不动杆菌属（1986年） 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌,肠杆菌科,非发酵菌
3、,不同种类细菌多耐药的定义注释,G-菌,不同种类细菌多耐药的定义注释,（一）耐药肠杆菌科细菌的注释,MDR：对任何一种第三代、第四代头孢菌素或氨曲南耐药；确定为产ESBL,或对任何一种碳青霉烯类耐药。 XDR：对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类均耐药，仅对多黏菌素和替加环素敏感。 PDR：对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类、多黏菌素和替加环素全部耐药。,MDR：对16类抗菌药物中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR：对16类抗菌药物中的14类或14类以上(每类中1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR：对16类抗菌药物中
4、所有代表性抗菌药物均不敏感。,Chin J Infect Control Vol,10,No 3,May 2011,Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Number 3, March 2012。2011年多重耐药欧美共识,不同种类细菌多耐药的定义注释,（二）耐药铜绿假单胞菌的注释,MDR：除多黏菌素外，1-5类中3类耐药。 XDR：1-5类全部耐药，但对多黏菌素仍敏感。 PDR：1-6类（包括多黏菌素）全部耐药。,MDR 对8类抗菌药物中的3类或3类以上(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR 对8类抗菌药物中的6类或6类以上
5、(每类中的1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR 对8类抗菌药物中所有代表性抗菌药物均不敏感。,Chin J Infect Control Vol,10,No 3,May 2011,Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Number 3, March 2012。2011年多重耐药欧美共识。,不同种属细菌多耐药的定义注释,（三）耐药鲍曼不动杆菌的注释,MDR：除6-7多黏菌素和替加环素外，1-5类中3类耐药。 XDR：1-5类全部耐药，但对多黏菌素和替加环素仍敏感。 PDR：1-7类（包括多黏菌素和替加环素）全部耐药。,MDR：对10类抗
6、菌药物中的3类或3类以上(每类中1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 XDR：对10类抗菌药物中的8类或8类以上(每类中1种或1种以上)抗菌药物不敏感。 PDR：对10类抗菌药物中所有代表性抗菌药物均不敏感。,Chin J Infect Control Vol,10,No 3,May 2011,Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Number 3, March 2012。2011年多重耐药欧美共识。,多重耐药菌流行现状,ANTIMICROBIAL RESISTANCE CID 2002:34 (1 March) 637,多重耐药菌流行现状,
7、Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 73 (2012) 354360,多重耐药菌流行现状,Chin J Infect Chemother，Sep.2014，Vol，14，No.5,多重耐药菌流行现状,China Licensed Pharmacist Apr. 2013，Vol.10 No.4,多重耐药菌流行现状,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,广西医科大学第一附属医院4种G-菌检出株数,广西医科大学第一附属医院4种G-菌MDR检出率,广西医科大学第一附属医院4种G-菌XDR检出率,广西医科大学第一附属医院2013年1月至20
8、14年9月共检出PDR E.coli 2株,内容大纲,耐药机理,1,2,3,4,5,耐药机理,产生灭活酶,靶位改变,摄入减少（膜通透性下降）,主动外运（外排泵）,细菌产生生物被膜,6,细菌缺乏自溶酶,产生灭活酶,靶位改变,耐药机理,使抗菌素在到达(细菌)靶位以前被修饰、被灭活，发挥不了抗菌活性，如： 青霉素：内酰胺酶； 氨基糖苷的修饰酶：钝化酶、灭活酶； 喹诺酮类：DNA旋转酶； 红霉素：乙酰化酶,如内酰胺酶主要作用位点是青霉素结合蛋白PBP； 氨基糖苷类是核糖体的三酸式亚基； 喹诺酮类主要作用靶位是拓扑异构酶和拓扑异构酶IV。 这些靶位点发生改变后，抗菌药物就结合不上去，造成耐药,摄入减少,
9、主动外运,耐药机理,在细菌表面有很多外膜孔蛋白，是引起水溶性抗菌素通过的一些通道。 大通道是外膜孔F蛋白，小通道是外膜孔C蛋白。 外膜孔蛋白减少或丢失，抗菌药就进不去，在细菌中达不到有效药浓度，造成耐药,即外排系统过度表达 这一机制一旦被激活，就能把抗菌药物从细菌内排到细菌外，达不到有效药物浓度,细菌生物被膜,耐药,耐药机理,是细菌在不利于其生长的环境下，产生藻酸盐多糖使细菌相互粘连，形成膜状物并附着于病灶的表面或导管内的一种现象。 与浮游细菌相比，生物被膜细菌对抗菌药物的抗性可提高101000 倍，现有药物难以清除生物被膜，造成感染反复发作。,对抗菌药物产生耐受性有六个机制，一个细菌可以有一
10、个或多个机制同时存在 多重耐药菌往往有多个机制在同一个细菌中针对不同抗菌药物同时存在，造成多种抗菌药物的同时对其耐药,多重耐药菌的防治,合理使用抗菌药物：正确判断MDR革兰阴性菌感染,患者存在一下高危因素：住院时间5天，入住ICU、既往接受抗菌素治疗（90天内）、插管、机械通气,考虑可能存在MDR感染风险,院内感染,既往接受头孢菌素治疗，留置尿管,既往接受化疗、皮质激素治疗，粒细胞500/dl，住院时间延长20天,首先考虑为ESBL菌株感染,考虑铜绿假单胞菌感染,住院时间延长15天，接受侵入性操作,根据临床表现和（或）体征评估，鲍曼不动杆菌感染多见,合理使用抗菌药物：多耐药菌抗感染治疗原则,根
11、据药敏试验结果 联合用药：当感染由MDR菌或XDR菌引起时，联合治疗可使患者明确获益。 通常需用较大剂量 疗程常需较长 根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案 肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整 常需结合临床给予支持治疗和良好的护理,轻、中度感染,MDR、XDR肠杆菌感染抗菌药物治疗方案,重度感染,MDR、XDR肠杆菌感染抗菌药物治疗方案,根据药敏药物联合治疗,替加环素+多粘菌素或磷霉素或氨基糖苷类、加酶抑制剂复合制剂+氨基糖苷类或多粘菌素或氟喹诺酮类,药物使用注意事项,替加环素：四环素类衍生物，敏感率56%
12、67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。,多粘菌素 : 属多肽类抗菌药物，敏感率 89%100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其他药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。,碳青霉烯类：产 NDM- 1 细菌对碳青霉烯类耐药，但体外 MIC 值差异较大，个别研究发现，对 MIC 值低（4 mg/L）的菌株感染有一定疗效，需要和其他药物联合使用。,MDR、XDR肠杆菌感染抗菌药物注意事项,药物使用注意事项,氨基糖苷类：不同药物间呈部分交叉耐药，对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其他药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。,氟喹诺酮类：肠杆菌科细
13、菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。,磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。,MDR、XDR肠杆菌感染抗菌药物注意事项,针对非发酵菌的抗菌药物作用成分 铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成分是头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成分是舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成分是头孢哌酮 伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成分是头孢哌酮,非发酵菌抗菌药物治疗,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗方案,XDR/PDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合
14、剂或舒巴坦 米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,XDR/PDR鲍曼不动杆菌治疗注意事项,对于XDRAB或PDRAB菌株建议采用MIC法测定药物敏感性，给临床提供更有价值的用药参考 对于XDRAB或PDRAB感染，推荐根据临床需要进行联合药敏试验 联合药敏方案主要选择以含舒巴坦的合剂或多粘菌素E为基础的联合 近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50以上,Diagnostic Microbiology and Infectious Dise
15、ase 73 (2012) 354360,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药趋势,通常需用较大剂量； 疗程常需较长： 鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗有学者推荐疗程不小于2周 无植入物及免疫正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末 次血培养阳性和症状体征好转后1014天 若出现迁徙性感染等严重并发症，应延长疗程：感染性心内膜炎46周， 骨髓炎68周，感染性血栓性静脉炎46周 如为MDRAB、XDRAB、PDRAB颅内感染，推荐联合治疗，疗程往往需要46周,XDR/PDR鲍曼不动杆菌治疗注意事项,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,铜绿假单胞菌感染治疗 方案,碳青霉烯类（亚胺
16、培南）联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR-PA时4.0%呈现协同作用，46.0%呈现部分协同作用,雾化吸入氨基糖苷类和多肽类作为 MDR-PA 难治性肺炎静脉治疗的补充治疗。,国外推荐在联合治疗的基础上再加多黏菌素。,铜绿假单胞菌感染抗菌药物的治疗方案,2013年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识,铜绿假单胞菌感染治疗注意事项,对耐药 PA 感染患者应采用联合治疗，主要用于 MDR-PA 下呼吸道感染患者，尤其是粒细胞减低和血流感染患者。多药联合治疗可降低PA肺部感染患者的病死率。 国外雾化吸入的抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多肽类（黏菌素、多黏菌素 B)，作为静脉治疗MDR-P.A难治性肺炎的替代治疗。 抗生
