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1、CETP抑制剂,背景 WHY CETP CETP抑制剂,动脉粥样硬化(Atherosclerosis，As) 易发生在大、中动脉(如心脏血管)，引起供血组织缺血缺氧，出现临床症状和体征，如冠心病（CHD），心肌梗塞，以及外周血管病。是心血管疾病的主要病理基础。 胆固醇水平异常是引起动脉粥样硬化最主要的危险因素。,胆固醇,在血液中以三种脂蛋白形式转运: VLDL、LDL和HDL，其中低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-c)占据了胆固醇总量的约60%。 总血脂水平低于 200mg/dL，同时LDL-c水平低于 130m/dL被认为是血脂正常范围。CAD病人总血脂水平在250-300m/dL或更高，并伴随
2、较高的LDL-c水平。,在as的防治中，LDL一直占据主导地位。 随着他汀类药物的不断更新,人体LDL-C水平已能降到自然状态的低极(70mg/dl,1.8 mmol/L),但是仍然有60%75%患者未能避免发生心血管事件，其中血浆HDL-c水平低是主要原因之一。 大量流行病学研究表明，AS的发生与血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平呈负相关,胆固醇代谢途径,SR:肝脏清道夫受体 LCAT:卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶,HDL可以刺激将沉积于肝外周组织特别是血管内膜下的胆固醇转运至肝脏进行代谢，并经胆道以胆酸的形式排泄,ABCA1将外组织（包括动脉壁）中过剩的游离脂肪酸输出到APO-A1，初
3、步形成盘状HDL，然后经过卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）催化，与FC酯化形成球状成熟的HDL颗粒，当正常血浆中的弱脂质APO-A1以及盘状HDL浓度较低时，前者的酯化及后者的转变速度就会加快，FC就会通过被动扩散或者受体介导途径（如SR-B1或者ABCG1）输出到成熟的HDL颗粒肝 游离胆固醇转运到HDL，在这里，FC兵分两路，一部分通过肝脏清道夫受体转运到肝脏，另一部分由卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶转变成CE；CE通过两种方式进入肝脏，一部分CE通过肝脏清道夫受体转运到肝脏，另一部分CE先由CETP转运到LDL，然后通过与肝脏上LDL受体结合被肝脏吸收。,RCT的结果,HDL可以刺激血管内皮
4、下，刺激与血管壁和血管壁动脉粥样硬化板块巨噬细胞/泡沫细胞中胆固醇酯的水解 抑制胆固醇酯在巨噬细胞内累积，阻止其转化为泡沫细胞，从而防止AS的形成 HDL将动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞里胆固醇转运至肝脏分解的作用，从而使动脉粥样硬化血管壁逐步恢复正常,在研的升高 HDL-C 药物的主要作用靶点为 apoA1、HDL 代谢、胆固醇逆转运和受体介导的肝脏对 HDL的摄取等 其中 apoA1 可能是研究得较为成熟的候选靶点。针对 apoA1 的治疗包括静脉注射 apoA1、静脉注射重组 apoA1-Milano、静脉注射或口服 apoA1 模拟肽等。 但是抗体或者疫苗还不能满足人数庞大的血脂异常及由其
5、引发的病症的病人的治疗,CETP抑制剂研发背景,1985 年，Koizumi等发现一个因基因突变致 CETP 缺乏的家系，HDL 水平升高，同时冠心病发病率明显下降，并且发现如果抑制CETP的活性，能有效提高血浆内HDLc水平。因此对CETP活性的抑制成为了治疗动脉粥样硬化的新靶点,HDL-C 的清除途径,HDL 受体（如SR-BI，选择性从 HDL 中摄取胆固醇 )。 胆固醇转运蛋白（CETP）途径（间接）。HDL-C 中的胆固醇酯与VLDL 中的甘油三酯交换，VLDL 变成 LDL，通过 LDL 受体被从循环中清除。甘油三酯在 HDL 中不稳定，被肝酯酶降解，存留下的 HDL-C 颗粒较小
6、，重新从细胞中吸收胆固醇。 发现 HDL-C 的第二条代谢途径 -CETP 途径，,此外，研究认为HDL抗AS作用的最主要因素是HDL的功能而并非数量,相对低HDL水平来说,HDL亚类的组成和颗粒大小的异常与AS具有更强的相关性 对AS有保护作用的HDL主要是较大颗粒的HDL,而小颗粒的HDL则无保护作用,甚至与As的发生发展相联系,CETP对脂蛋白颗粒大小的影响,APO-A1虽然可以重复利用，但是一部分会被肾脏清除，甘油三酯脂肪酶同样可以减小LDL的大小，变小的LDL更容易被氧化，被动脉巨噬细胞吸收后,它将胆固醇酷从HDL颗粒转移给富含甘油三酸酷的VLDL和LDL，同时将甘油三酸酷逆向转运给
7、HDL，净效应是提高了LDLc水平，降低了HDLc水平 CETP是RCT过程中的关键酶之一,帮助胆固醇酯由抗动脉粥样硬化作用的HDL转运至促动脉粥样硬化形成的含apoB的脂蛋白(如LDL),同时也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞,因此是一个致动脉粥样硬化的重要因子。当CETP受到抑制时,apoA-和apoA-的分解代谢受阻,HDL升高,并加速胆固醇通过HDL向肝脏转运。所以CETP抑制剂的研发非常引人注目。,胆固醇酷转移蛋白 (CETP)是一种憎水性的血浆糖蛋白，分子量为66000-74000，由 476个氨基酸组成的肽链,CETP抑制剂,通过高通量筛选的方法发现了很多CETP抑制剂 1
8、、含硫类CETP抑制剂 2、 5，6，7，8-四氢喹啉类及四氢萘类 3、1，2，3，4-四氢喹啉类 4、N，N-二取代的三氟-3-氨基-2-丙醇类 5、 N，N二苄基氨基四唑类 6、联苯类 7、四氢喹喔啉类 8、2-芳基苯并恶唑类 9、色原烷醇衍生物,临床研究阶段化合物,Evacetrapib,礼来研发的CETP抑制剂，期临床试验 正在进行REVEAL和dal-OUTCOMES试验 安全性：期随机试验表明，该药单用或与他汀类联用均具有明显降脂效果且未见主要安全性问题 ，也未见同类新药torcetrapib对醛固酮或皮质醇水平的不良影响。,根据专利US20100331309A1，Evacetrapib有两种合成方法,法二：,据WO2006002342A1，该类化合物的基本结构为： N=0,1,2,3;m=0,1,2,3;p=0,1,2;q=0,1,2,3,4; Y为C=O或是S（O）t；t=0,1,2； Preferred: n=0,1more n=1;m=0,1;p=0,1;q=0,1,2 more q=0,1 most q=1;Y为C(O),专利覆盖范围,认识,合成路线进行变动，如母环的合成可用其他方法 基团变动：R1，R2，可以尝试更多含氮基团,
