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1、Pemetrexed化学名：Glutamic acid, N-4-2-(2-amino-4,7-dihydro-4- 8 oxo-1H-pyrrolo2,3-dpyrimidin-5-yl)ethylbenzoyl-, disodium salt, heptahydrate.分子量：597.49分子式：C20H19N5Na2O67H2O作用机制：胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，抗代谢类抗癌药。CAS：150399-23-8开发公司：礼来公司开发阶段：批准美国，适应症为恶性胸膜间皮瘤（和顺铂联用）；批准（美国，适应症为非鳞状非小细胞肺癌(NSCL
2、C)）；期临床（美国，适应症为乳腺癌和结肠癌）；期临床（美国、英国、加拿大、西班牙等多个国家，适应症为乳腺癌、结肠癌、膀胱癌等多种实体肿瘤。给药途径：静脉注射ATC 分类：嘧啶类似物（L01B-C）不良反应：贫血、厌食、转氨酶升高、疲乏、粒细胞减少症、骨髓抑制、恶心、皮肤刺激、血小板减少症等。简介：Pemetrexed Alimta TM, LY 231514, MTA, multitargeted antifolate,pemetrexed disodium是一种胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，由礼来公司作为抗代谢类抗癌药进行开发。该药物的化
3、学结构和洛美曲索（Lometrexol）类似，但作用机制却不同。该化合物已经进入治疗非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的 III 期临床试验。在各国进行的临床试验所针对的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤。药代动力学：Pemetrexed 在 0.2-700mg/m2 剂量范围内为线性药代动力学。Pemetrexed 显示了多室模型，具有快速分布和清除相，蛋白结合率大约为 80%。Pemetrexed 的分布容积小，为 5.63-8.25 l/m2，表明其组织分布有限。药物迅速从血浆中清除，平均 t1/2 为 2-3h。从尿中清除迅速，在 24 小时内可以从尿中回1收 70
4、-90%原型化合物。一项 I 期临床试验评价了顺铂对 pemetrexed 药代动力学的影响。实体瘤病人每 3 周在第 1 天或第 2 天接受顺铂 60-100mg/m2/day 的给药，同时在第 1 天接受 pemetrxed 300-600mg/m2/day 的给药。无论在第 1 天或第 2 天给药顺铂，都不会影响 pemetrexed 的药代动力学。Pemetrexed 的清除也和肾功能不相关。pemetrexed 600mg/m2 和顺铂同时给药，pemetrexed 的 Cmax、AUC 0-和 t1/2 分别为 83.1g/ml、158ghml-1 和 3.6h。一项群体药代动力学
5、试验表明 CLCR、体重、转氨酶和叶酸缺乏都可以显著影响 pemetrexed 的清除。性别和体重影响中央容积和体表面积，白蛋白水平则影响外周容积。患者间的 CL、中央容积和外周容积的变异度分别为 19.6%、15.6%和 21.7%。临床试验：膀胱癌：23 名未经治疗的转移性膀胱癌患者接受 pemetrexed 600mg/m2/day 输液给药（前 6 名患者）或 500mg/m2/day 给药(后来募集的患者)，每 3 周给药一次。结果 7 名患者获得部分反应，5 名患者病情稳定，7 名患者病情有了发展。有反应的患者反应持续时间为 1.5-8 个月。乳腺癌：一项治疗转移性乳腺癌的 II
6、期临床试验阶段性报告显示，5/22 病人获得了客观反应，包括有 1名患者获得了完全反应。有反应的患者都是肝或肺转移患者，之前都接受了表阿霉素（Epirubicin）、紫杉醇、氟尿嘧啶等化疗药物的治疗。结肠癌：41 名 IV 期转移性结直肠癌患者接受 premetrexed 注射治疗(起始剂量为 600mg/m2)，17 患者接受了评价（另 24 名患者继续进行试验），其中 1 名患者获得完全反应，3 名患者获得部分反应，7 名患者病情稳定。来自于加拿大的 II 期临床试验数据显示，29 名接受评价的结肠癌患者分别有 1 名、4 名和 14 名患者获得了完全反应、部分反应和病情稳定。反应的中位持
7、续时间为 4.3 个月，病情发展的中位时间为 3.3 个月。所有患者总的生存时间为 15.1 个月。非小细胞肺癌：33 名未经治疗的非小细胞肺癌患者接受 pemetrexed 治疗，33 名接受评价的患者有 7 名患者获得了部分反应，15 名患者病情稳定，6 名 IIIB 期病人有 4 名获得了部分反应，而 24 名 IV 期患者有 3 名获得了部分反应。中位反应持续时间为 4.3 个月。妇科癌症: 2 期试验显示 Pemetrexed 对子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌等妇科癌症有一定抗癌活性。最新开发动态：Pemetrexed 2004 年 4 月获得 FDA 批准，用于治疗无法手术或不宜实行手
8、术的胸膜间皮瘤患者。在 5 月 1 日的肿瘤学临床杂志（Journal2of Clinical Oncology）中公布的 临床试验结果表明：和 Taxotere (docetaxel，目前非小细胞肺癌标准二线药物)相比，Alimta (pemetrexed)表现出相近的病人生存率效果，但是安全性更好。目前，Taxotere 是唯一一种被美国批准的治疗非小细胞肺癌的二线药物。和支持性医护相比，此药物能够使病人生存期平均延长数月，但是此药会引起严重副作用，包括脱发和血相关毒性，包括嗜中性白血球减少症，而白细胞数量下降会引起感染和发烧，因此需要住院。试验的新结果发现，每 3 周进行一次 10 到
9、15 分钟的 Alimta 注射治疗，能够产生和 Taxotere 相当的生存期效果（生存期中位值分别为 8.3 个月和 7.9 个月），但是副作用更少。随后，获得 FDA 批准单独用于化疗后的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。04 年 8 月 FDA 批准 Alimta 用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)，以维持初始化疗效应。09 年 7 月，FDA 和欧洲药局相继批准培美曲塞二钠注射剂（Alimta, 礼来制药）用于 4 个周期铂一线治疗后疾病无进展的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗。柳叶刀杂志报道该维持治疗对患者生存有利。培美曲塞
10、不用于鳞状非小细胞肺癌。市场指数：2008 年 Alimta 全年销售额达 11.55 亿美元，比去年增长了 35%，美国市场销售额为 5.62 亿美元，增长了 25%。2009 年第 1 季度销售额为 3.35 亿美元，比去年同期增长了 36%，其中美国地区销售额为 1.73 亿美元，增长了 42%。09 年第 3 季度，由于在日本新增了非小细胞肺癌适应症，美国以外地区市场销售涨至 2.46 亿美元，同比增长了 50%。3培美曲塞二钠是一种多靶点抗代谢的抗肿瘤药物，为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的
11、生物合成，从而达到抗肿瘤的效果。培美曲塞二钠最早由礼来公司开发，2004 年 FDA 批准上市。2005 年 8 月获得我国进口药品许可，开始在我国用于临床。该药联合顺铂一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。单药二线治疗非小细胞肺癌。在相应治疗领域有一定的竞争力，有专家认为培美曲塞二钠比紫杉萜更安全。江苏豪森药业和山东齐鲁药业分别在 2005 年和 2006 年获得该药的原料药和制剂的生产批文，2007 年先后进入国内抽样医院用药统计。目前该药在抽样医院只有两种剂型，礼来公司进口的 500mg 粉针剂，以及豪森药业和齐鲁药业200mg 粉针剂。由于该药上市时间短，作用明显，价格极为昂贵，以礼来 5
12、00mg粉针剂“力比泰”为例，价格高达 13397 元一支。由于礼来公司产品在我国市场上占主流，所以 500mg 规格粉针剂目前在培美曲塞二钠中占有重要地位。但是可以看出随着国内厂家的进入，进口药物市场份额开始锐减，同时由于进入的豪森药业和麒麟路药业培美曲塞二钠产品都是200mg 粉针剂，预计 200mg 粉针用量将不断加大。表 1 2006-2008 年培美曲塞二钠市场份额变化2006 年2007 年2008 年山东齐鲁制药有限公司0.00%1.05%11.86%江苏豪森药业股份有限公司0.00%2.85%18.36%礼来公司100.00%96.10%69.78%由于看到培美曲塞二钠巨大的市
13、场前景，国内大批企业纷纷上马该项目，2008 年是培美曲塞二钠生产批文集中批准的一年，共有多个厂家获得 15 个生产批文。2008 年该药批准生产厂家有，山西亚宝药业、南京制药厂有限公司、重4华源医药网信息部联系电话：010-88872389-8032庆医药工业研究院有限责任公司、山西泰盛制药有限公司、德州德药制药有限公司和山东风凰制药股份有限公司等，目前这些厂家产品还未进入抽样医院统计。这些厂家的进入势必会带来培美曲塞二钠价格的大幅跳水。由于价格昂贵培美曲塞二钠 2006 年一进入抽样医院便拥有 0.6 亿元的国内卫生部综合性医院的市场规模。2008 年市场规模达到 2.31 亿元，两年时间
14、比 2006年翻了 4 倍。用药金额与用药量都在不断增加中。表 2 2006-2008 年培美曲塞二钠医院用药规模2006 年2007 年2008 年4900 家卫生部门综合性医院药品购入总额（亿元）0.601.102.31用药金额用药数量06- 06- 06- 06- 07- 07- 07- 07- 08- 08- 08- 08-1q2q3q4q1q2q3q4q1q2q3q4q 金额 数量图 1 2006-2008 年培美曲塞二钠用药金额与数量变化表 3 2006-2008 年培美曲塞二钠用药金额份额变化2006 年2007 年2008 年上海27.21%22.44%26.56%北京23.45%32.61%25.68%广州10.81%9.92%10.28%杭州0.58%3.70%7.69%南京13.53%4.61%5.88%成都1.37%5.92%4.89%哈尔滨3.85%3.66%4.51%武汉5.45%5.84%3.20%济南2.36%4.
