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1、1新生儿缺氧缺血性脑病的治疗进展【关键词】 新生儿缺氧缺血性脑病；治疗进展HIE 是由于各种围生期因素引起的部分或完全性缺氧和脑血流量减少或暂停而导致胎儿和新生儿的脑损伤，称之为缺氧缺血脑病12 。HIE 是导致新生儿死亡和继发脑瘫、智力障碍等伤残的主要原因之一，新生儿 HIE 发病率为（180）/1000；其中 10%20%在新生儿期死亡，存活者 25%30%可能留有远期神经发育后遗症，严重地威胁新生儿的生命健康，给家庭和社会造成巨大的负担，也使产科和儿科医师面临很大的压力3 。HIE 发病机理极为复杂，至今发病机理仍未完全阐明，因而难以找到有效的预防和治疗方法，对因治疗方案仍是国内外关注的
2、热点。因此，致力于新生儿 HIE 的治疗进展研究，有着十分重要的临床意义。本文对 HIE 的治疗进展进行综述。缺氧缺血性脑病的治疗原则 传统的观念揭示，治疗缺氧缺血性脑病，第一要早诊治，最好起始于生后 24 h 内，最迟不超过 48 h。第二要有全局观念，全面维护机体内环境稳定和器官功能正常。其基本疗法可概括为“三维持”及“三对症” 。三维持：维持良好通气，以避免并及时纠正低氧血症及高碳酸血症。维持循环系统正常功能，维持各脏器血流灌注，使心率及血压保持在正常范围。维持血糖水平在正常值，以保证神经细胞代谢需要，保持足够热量，维持电解质平衡，及时测定血糖、血钠、血钾及血钙。三对症：控制惊厥。高渗制
3、剂降低颅内压。消除脑干症状，增加脑血流及脑灌注压，减轻脑水肿及脑细胞坏死，使中枢性呼吸衰竭得到改善，增加脑的血氧供应。当重度 HIE 者出现深度昏迷呼吸变浅变慢节律不齐或呼吸暂停、瞳孔改变，应及早开始应用纳洛酮静脉注射，纳洛酮治疗4已应用于临床并取得了良好疗效。目前用于 HIE 治疗的药物虽然不少，但临床效果确切且不良反应少的仍然不多，在治疗中要更多强调早期应用，对其远期疗效还有待进一步研究。临床用于治疗 HIE 的药物主要是通过保护脑能量代谢抑制细胞凋亡清除自由基促进神经营养因子释放促红细胞生成素治疗等途径而发挥保护脑细胞作用。目前用以促进神经再生与修复的药物有三种。脑苷肌肽：注射液的活性成
4、分是单唾液酸四已糖神经节苷脂。在神经系统中含量丰富，是神经细胞膜的组成部分56 。在神经发生、生长、分化过程中起重要作用。临床用脑苷肌肽 2ml/d 静脉滴注，1 次/d，14 d 为一个疗程。多项研究表明：神经节苷脂与受损部位有很高亲和力，使它极易嵌入其中神经组织，临床应用后可通过血脑屏障嵌入细胞膜，促进受损的神经纤维或组织的再生及修复，减轻缺氧缺血后脑损伤，可减少 HIE 的致残率。胞二磷胆碱：可促进卵磷脂合成，改善脑细胞膜，提高腺粒体呼吸功能和内质网的功能，提高脑干网状结构上行系统的功能，增强锥体系抑制体外系的作用，改善脑血管能力，增加脑血流量。一般用 100125 mg/d静脉滴注，1
5、014 d 为一疗程。有观察结果表明，总有效率达 90%7 ，说明此药对 HIE 有良好疗效。1，6 二磷酸果糖（FDP）：其作用机理可能与药物影响本病发病机制有关，可跨越细胞膜，包括血脑屏障，促进脑细胞的代谢调节功能，杨康治等经过治疗组与对照组比较，分析两组的疗效，发现治疗组异常率明显低于对照组，也发现脑细胞损害主要发生在早期，认为此类药物对脑功能恢复2有一定的辅助作用，有学者主张明确诊断后应即应用8 。最好出生后 24 h 内即可应用。秦选光9观察了脑苷肌肽注射液治疗新生儿 HIE，结果显示脑苷肌肽与胞二磷胆碱或 FDP 一样均能在 710 d 使神经系统症状恢复正常，在生后2 周 NBN
6、A（新生儿神经行为检查）评分绝大多数在正常范围内，故早期应用对HIE 患儿有良好的疗效。激活凋亡通路与神经营养因子 氧自由基抑制剂和清除剂可预防脑血流量降低，防止窒息时氧消耗，减少神经系统损害。常用的药物有：环氧化酶抑制剂消炎痛。黄嘌呤氧化物抑制剂羟吡唑嘧啶。复方丹参注射液维生素 C 及维生素 E 以及银杏叶黄芪等中药。消炎痛属于环氧化酶和磷脂酶 A2 抑制剂，是前列腺素合成酶抑制剂，可降低前列腺素的肾素释放效应，保证外调血管阻力，维持血压稳定，还可抑制脑微血管中前列腺素的环氧化酶合成途径，减少了脑血流及组织损伤对自由基的产生。黄嘌呤氧化酶抑制剂以羟吡唑嘧啶为代表，具有改善脑损害的作用。氧自由
7、基中以羟自由基（OH ）对机体危害性最大，其产生不仅需要氧阴离子，还需要有金属铁的存在，故采用铁螫合剂去铁胺可清除羟自由基毒性。HIE 的早期神经细胞死亡以坏死为主，HIE 后数小时至数天，由于自由基生成增多，脂质过氧化和细胞内钙超载等因素，凋亡通路被活化，激活核酸内切酶和凋亡。此时采用抗凋亡药物更具有意义。缺氧缺血后神经营养因子分泌不足，使神经元细胞受损，外源性神经营养因子可以使受损的神经元细胞得以修复，神经生长因子（NGF）是一种重要的神经营养因子，动物试验显示，NGF 能减少脑组织白细胞介素6 的分泌，可能对缺氧缺血性脑损伤有康复作用10 。但神经营养因子能否透过血脑屏障而达到病变部位，
8、目前尚需进一步的探讨。促红细胞生成素（EPO）是目前被认为最有前途防治新生儿脑损伤的药物。近年来研究发现中枢神经系统也有 EPO 及其受体（EPOR ）的表达，在缺氧缺血刺激下表达增加，并证实 EPO 具有神经营养及神经保护作用。动物研究发现，外源性 EPO 可抑制细胞死亡途径的激活，促进神经细胞和血管的再生，促进胎儿脑的成熟，对多种脑损伤动物模型具有神经保护作用，且能显著提高脑损伤动物的空间记忆，改善认识缺陷，提示外源性 EPO 不仅能促进脑损伤的早期恢复，且有长期的神经保护作用，显示出广泛的临床应用前景11 。临床研究发现对早产儿系统应用 EPO 能够通过血脑屏障，促进其神经行为发育，对足
9、月儿HIE 患儿实施 EPO 药物治疗，能促进神经功能恢复。高压氧和亚低温的脑保护作用.高压氧（HBO）治疗新生儿 HIE 的机制是增加局部脑血流灌注和脑组织含氧量，改善脑细胞缺氧状态，同时激发脑细胞的活性和代谢，从而促进损伤的脑细胞修复。研究发现，高压氧（HBO）对新生动物 HIE 损伤疗效显著，可降低死亡率，减轻脑组织病理改变，减少神经细胞凋亡。国内近年来已普遍使用 HBO，但什么时候治疗更好还没有固定标准，经过治疗的对照研究，认为 HBO 早期治疗比晚期治疗效果好。一般在患儿病程稳定 24 h 即开始 HBO 治疗，既可以防止过早入仓，引起窒息呼吸暂停等意外情况，也可尽快改善脑组织的缺氧
10、缺血状态12 。Liu 等对 20 篇高压氧治疗 HIE 的文献进行数据分析，结果显示高压氧治疗能够明显降低 HIE 死亡率和改善神经系统预后。但作者认为多数资料质量欠佳，高压氧治疗 HIE 的效果尚有待于多中心研究进一步证实13 。而国外一些临床研究文献报道不支持 HBO 的应用， 柳叶刀 （Lancet）上发表有一个国际研究小组进行的随机对照研究显示，HBO 对于脑瘫的治疗并无任何疗效， 儿科学上也发表论文警示 HBO 的可能并发症。国外学者综合了 16 个相关研究结果认为，3HBO 在通过 40 次治疗后所测得的粗大运动功能、自我控制能力、听觉注意和视觉记忆的改善可能与干扰因素有关，无科
11、学证据表明 HBO 对脑瘫有效14 。本文认为 HBO 治疗 HIE 可减低病死率及致残率，但用临床治疗时间窗等问题，还有待于更深入的研究。近年来，亚低温在新生儿 HIE 的研究重点已经从实验研究转移到临床研究。孙健伟等15观察了头部亚低温对新生儿 HIE 患儿血 IL6 和血浆 ET1 的影响，结果显示头部亚低温治疗可降低 HIE 患儿血清 IL6 和血浆ET1 水平，抑制 HIE 后血清 IL6 造成的间接神经毒性作用及血浆 ET1 造成脑血流减少，从而起到脑保护作用。在窒息儿生后 6 h 内降低脑温或体温24，持续 12 h72 h 对缺氧后脑神经有保护作用，体温维持 34.5以上是安全
12、的，可显著降低 HIE 新生儿严重伤残率，尤其是中度 HIE 患儿伤残率16 。极重度患儿疗效不肯定17 。其作用机理是降低脑组织氧消耗，降低脑细胞的能量消耗；减少神经轴突末端兴奋性氨基酸的释放；减少内源性氧化氮的产生；减少乳酸的产生和堆积；减轻并延缓脑损伤的病程过程。神经干细胞移植及其展望 屈素清等18研究人胚胎神经干细胞经脑室移植至缺氧缺血性脑损伤的鼠脑后能存活、迁移，并依迁移域的不同分化为神经元和星形胶质细胞。损伤时内源性神经干细胞（NSCS）从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移到损伤区修复损伤，而外源性 NSCS 宿主体内是在内源性 NSCS 的引导下完成迁移的，Satoshi 等相关实验观察
13、到损伤对侧脑室移植后移植细胞能迁移至全脑，并到达损伤区。2005 年5 月栾佐等在实验研究的基础上对 1 例 75 天重度新生儿 HIE 后遗症患儿成功进行了人胚胎神经干细胞经脑室移植，取得了近期较满意的疗效19 。但尚有诸多问题有待解决，如 NSCS 迁移、增殖、分化的体外调控；载体细胞示踪检测；形态学上是否能达到结构重建；细胞水平神经环路重心及近、远期预后的评估等20及供体的可及性、治疗的安全性、移植的功效性等均需一一攻破21 。因此，神经干细胞移植的应用有望成为新生儿脑损伤的一条新的治疗途径，给新生儿 HIE 的治疗带来了新的希望。HIE 不仅严重威胁着新生儿生命，并且是新生儿期后病残儿
14、中最常见的病因之一。至今尚无完整统一的治疗方案，目前国内仍强调综合支持疗法。坚持早治疗和立足全局的原则。坚持“三维持”及“三对症”的基本疗法，同时了解 HIE 的新进展，在临床工作中，针对 HIE 发病的不同阶段，分清主次，采取有力措施，有的放矢地进行治疗，才能提高产儿成活率，减少HIE 病死率及致残率，提高儿童生存质量。【参考文献】1楚春岭，常跃玲，孙金营，等.早期干预对新生缺氧缺血性脑病神经行为预后的影响J.实用全科学，2007，5（1）：25-26.2高海军.纳洛酮治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察J.实用全科医学，2007，5（7）：629.3段涛，陈超.新生儿缺氧缺血性脑病J.中华医
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