降血糖药激素药激素.ppt

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1、1,内分泌系统内分泌腺,2,常见的内分泌系统疾病,糖尿病 甲亢 子宫内膜异位症 月经量不规律 痛经 月经,妇科疾病,内科疾病,3,第一节 降血糖药,糖尿病一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病 由于不同原因引起胰岛素分泌不足或作用减低 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现 并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统或器官的慢性病变 发病率高，危害性较大,4,糖尿病,型糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素绝对不足） 因体内胰岛细胞受损，致使血浆中的胰岛素水平远低于正常值 外源性胰岛素,型糖尿病 非胰岛素依赖型（胰岛素相对不足） 胰岛素分泌障碍较轻，血浆中胰岛素水平正常或稍低

2、，靶组织对胰岛素反应不敏感 改善靶细胞对胰岛素的敏感性，或者促使胰岛细胞分泌更多的胰岛素,5,一、肽类降血糖药,胰岛素由胰脏细胞分泌的一种具有降血糖作用的蛋白质激素 20世纪20年代发现具有降血糖的作用 粗制品即成功地用于糖尿病人的治疗 逐渐成为糖尿病人控制血糖的主要治疗药物,6,胰岛素,由16种51个氨基酸组成 人胰岛素A链有21个、B链有30个氨基酸,6 7 8 9 11 20,7,30 26 24 23 22,Glu-Val-Ile-Gly-H,Gln- Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH,

3、Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu,4 1,A链,Asn-Val-Phe-H,B链,HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg,3 1,19 21,7,胰岛素,猪胰岛素与人胰岛素最为相似 牛胰岛素有3个氨基酸不同,6 7 8 9 11 20,7,30 26 24 23 22,Glu-Val-Ile-Gly-H,Gln- Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH,G

4、ln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu,4 1,A链,Asn-Val-Phe-H,B链,HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg,3 1,19 21,(Ala),猪胰岛素,8,人胰岛素,MW 5807.690 为白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10m以下 两性，等电点pH5.355.45 6个胰岛素分子与2个Zn2+组成结晶状的金属蛋白复合物，又称为结晶胰岛素,单体,晶型随结晶时的pH变化而不同： pH 5.2 楔型、双晶或哑铃型 pH 5.86.2 六面

5、体或斜六面体 pH6.2 斜六面体 结晶胰岛素无活性，在水溶液中解离成单体而起作用,9,胰岛素的稳定性,在溶液中不稳定： 胰岛素锌溶液在4下、pH 23时， A链21位天冬氨酸水解脱氨成酸，或与B链N端苯丙氨酸的氨基反应，生成交联分子 26放置半年，则90%的胰岛素转化成脱氨产物 在中性条件下，则B链3位的天冬酰氨酸脱氨 A链8位苏氨酸和9位丝氨酸间还可发生裂解而形成降解产物 胰岛素之间或胰岛素与鱼精蛋白可发生交联反应而失活,10,胰岛素,19 21,16,26 24 23 22,Glu-Val-Ile-Gly-H,Gln- Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Ty

6、r-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH,Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu,1,A链,Asn-Val-Phe-H,B链,HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg,19 21,与胰岛素的活性有关,5,如果将胰岛素的A、B链分开则生物活性完全消失,B链的C末端8肽被切除后，则其活性只有1%,11,胰岛素的作用机制,不易进入靶细胞而只作用于胰岛素受体 抑制腺苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP，同时加速

7、cAMP的分解 使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞内，加速葡萄糖的酵解和氧化、促进糖原的合成和贮存、抑制糖异生和糖原分解 促进葡萄糖转变为脂肪并抑制其分解 促进氨基酸的活化，增进蛋白质的合成,12,胰岛素的临床应用,使用现状：长期以来，多用猪胰岛素 多肽杂质：高血糖素、胰多肽、血管肠多肽及胰岛素原 副 作 用：自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式、加重症糖尿病人微血管病变、加速病人胰功能衰竭和引起过敏等 结构转变：将猪胰岛素用酶化学和半合成法转变成人胰岛素 杂质控制：中国药典规定多肽杂质10ppm 临床应用：胰岛功能完全丧失，必须补充外源性胰岛素,13,二、合成降血糖药,约90的糖尿

8、病患者属型糖尿病，其血糖增高可能的主要原因有： 胰岛素分泌不足 胰岛素释放延迟 胰岛素外周组织作用损害 肝糖产生增加,14,2010年抗糖尿病在研新药,15,常用的口服降糖药,胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类、苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂 双胍类、噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物 -葡萄糖苷酶抑制剂类,16,1.胰岛素分泌促进剂,包括：磺酰脲类和苯丙氨酸衍生物 1）磺酰脲类,1942年，Janbon，治疗伤寒,磺胺异丁基噻二唑,低血糖副反应,1955年，降糖药,氨磺丁脲,骨髓抑制及肝毒性而停用,17,常见磺酰脲类口服降血糖药,甲苯磺丁脲 tolbutamide (612h, 23次),氯磺丙脲 c

9、hlorpropamide (2460h, 1次),醋磺己脲 acetohexamide (1218h, 12次),妥拉磺脲 tolazamide (618h, 12次),格列齐特 gliclazide (24h, 23次),格列波脲 glibornuride （24h, 23次）,格列本脲 glibenclamide (24h, 12次),格列吡嗪 glipizide （1218h, 23次),格列喹酮 gliquidone (8h, 3次),格列美脲 glimepiride (24h, 12次),18,作用机制,（1）与胰腺细胞膜的受体结合，剌激胰岛素分泌，加快葡萄糖的摄取 （2）减少肝脏

10、对胰岛素的消除 （3）还能提高靶细胞对胰岛素的敏感性（长期使用），通过增加胰岛素受体的数量以及增强胰岛素与其受体的结合而起作用,19,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺 N-(butylamino)carbonyl-4-methyl benzenesulfonamide,白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味 在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶 mp.126130,20,甲苯磺丁脲的性质,酸性：可溶于氢氧化钠溶液（含量测定）,21,甲苯磺丁脲的性质,脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀，mp.138 滤液中和，释放出有臭味的正

11、丁胺（定性鉴别）,22,合成,23,甲苯磺丁脲,为短效磺酰脲类降糖药，半衰期约6小时 代谢：在肝脏降解氧化为 (I)或 (II) 而失活 临床：II型糖尿病，尤其对老年糖患者 毒性：罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良者忌用,24,格列本脲 Glibenclamide,N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 5-chloro-N-2-4-(cyclohexylamino)carbonyl amino sulfonylphenylethyl-2-methoxy benzamide 又名：优降糖,25,格列本脲 Glibenclamide,白色结晶性粉末；几乎无臭

12、，无味 在氯仿中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚不溶 mp.170174，熔融时同时分解,26,格列本脲 Glibenclamide,正常条件下比较稳定，但对湿度比较敏感，在醇溶液中能逐渐转化成 (I) 和 () 中国药典规定要对其进行检查,27,格列本脲的合成,28,格列本脲 Glibenclamide,为强效降糖药，是第二代磺酰胺类口服降血糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲首次上市 降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍 用于中、重度2型糖尿病患者 口服吸收快速、完全，生物利用度高，服药后约lh起效，半衰期约为1016h，药效持续1624h,29,格列本脲 Glibencla

13、mide,主要在肝脏代谢,反式-4-羟基格列本脲,顺式-3-羟基格列本脲,30,构效关系,R1用-芳酰胺乙基取代 同时将R2用脂环或含氮脂环取代 即成为第二代磺酰脲类降血糖药物 （作用增强，毒性降低）,R2应有一定的体积和亲脂性 碳原子数为36个时较显著 碳原子数大于12，则活性失去,R1主要影响作用强度和时间： R1为CH3-、NH2-、CH3CO-、X-、CH3S-和F3C-等时可以增强降血糖活性 CH3-易氧化成HOCH2-和-COOH而失去活性，半衰期较短 RX时，不易代谢失活，半衰期较长,31,格列吡嗪 Glipizide,5-甲基-N-2-4-环己氨基羰基氨基磺酰基苯基乙基吡嗪甲酰

14、胺 N-2-4-(cyclohexylamino)carbonylaminosulfonyl phenylethyl-5-methylpyrazine carboxamide,32,格列吡嗪 Glipizide,白色或类白色的结晶性粉末，无臭，几乎无味 在水中不溶，在乙醚和氯仿中略溶 mp.203206 本品的代谢为环己烷环上的氧代和吡嗪环的裂解 代谢产物均无活性,33,格列吡嗪 Glipizide,第二代磺酰脲类口服降糖药 作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌 抑制肝糖原分解、促进肌肉利用葡萄糖 还可能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性用于非胰岛素依赖性糖尿病,34,格列美脲 Glimepir

15、ide,1-4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基苯磺酰基-3-(反式-4-甲基环乙基)脲 1-4-2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl phenylsulfonyl-3-( trans-4-methylcyclohexyl)urea,35,格列美脲 Glimepiride,第二代口服降血糖药 显效快，作用时间长 其降糖效果与格列本脲相似 但用量较小，比后者更安全,36,2）苯丙氨酸衍生物,许多氨基酸具有降血糖作用，苯丙氨酸为其中之一 将苯丙氨酸作为电子等排体，用于磺酰脲类药物的衍生化 新的一类苯丙氨酸衍生物,37,2）苯丙氨酸衍生物,作用机理： 和磺酰脲类相似点： 都可剌激胰岛素的分泌阻断胰腺细胞上对 ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素分泌 与磺酰脲类不同点：在胰腺