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1、正常高值血压干预预防高血压研究预试验 (CHINOM) ,国家“十一五”支撑课题 高血压综合干预研究(CHIEF)-副课题,研 究 背 景,中国高血压防治指南2005年修订版将血压120-139/80-89mmHg定为正常高值血压。中国人群正常高值血压占30左右，其中130-139/85-89mmHg高值血压占10左右。 Framingham人群5181人随访10年，结果表明高血压前期者发生脑梗塞相对危险为2.2，发生心肌梗死危险为3.5，发生冠状动脉病危险为1.7。 我国一组中年人群随访10年结果表明，血压120-139/80-89mmHg者10年中心血管病发生危险较110/75mmHg者增
2、加1倍以上；血压120-129/80-84mmHg者和130-139 /85-89mmHg者10年发展成为高血压的比例分别达45和64。,研 究 背 景,TROPHY试验表明，ARB可减少高血压前期者的高血压发生率。但对中国血压正常高值者的高血压及糖尿病发生的影响尚未见报道。血压正常高值者已增加了心血管病发生危险，但降压治疗对血压正常高值者的心血管事件是否有影响还未见报道。 北京降压0号在我国高血压治疗中具有重要的地位,但对长期预后的评价尚缺乏 需要探讨降压治疗对血压正常高值者的发生心血管联合事件的影响 本预试验旨在探讨降压治疗对血压正常高值者的新发生高血压及糖尿病的影响。,研究目的,1. 评
3、估小剂量降压治疗对伴危险因素的血压正常高值者对新发高血压、糖尿病的影响 2. 评估小剂量降压药物（ARB,利尿剂,降压0号）治疗对伴危险因素的血压正常高值者发生心血管联合事件的影响,入 选 标 准,同时具备以下四项条件者方可入选： 1年龄：50-79岁，性别不限 2血压：SBP 130-139mmHg及DBP90mmHg;或DBP 85-89mmHg及SBP140mmHg. 3伴心血管危险因素至少一项者 4. 有知情同意的能力,心血管危险因素包括以下之一,腰围：男85cm、女80cm; 或 超重（BMI 24kg/m2） 血脂异常：TC220mg/dl；或TG150mg/dl；或HDL-C40
4、mg/dl 空腹血糖受损：5.6FPG7.0mmol/L IGT (7.8OGTT 2h11.1mmol/L) 正在吸烟(10支/日以上) 目前轻度新功能不全（NYHA II级） 稳定性心绞痛 外周血管病 微量白蛋白尿 （一级亲属50岁以前发病）早发心脑血管病家族史 （父母或兄弟姐妹）有高血压或糖尿病家族史 年龄65岁 颈动脉内中膜增厚或有斑块,排 除 标 准,1糖尿病患者（FPG7.0mmol/L及/或OGTT 2h PG11.1mmol/L） 2高血压患者（收缩压 140 mmHg 和/或 舒张压 90 mmHg） 3研究开始前有过脑卒中或心肌梗塞病史者 4明显肾功能不全(肌酐2.5mg/
5、dl) 5明显肝功能异常(ALT超过正常值上限2倍) 6已知对本研究中所用的药物过敏者。 7入选本研究三个月前，或与此同时参加其它研究试验的患者 8研究开始前3个月内做过/或正准备做冠状动脉球囊扩张术或冠状动脉搭桥术。 9患其它严重疾病如恶性肿瘤 10妊娠期妇女或可能妊娠的妇女 11患者行动不便不能到诊室就诊 12研究者认为不适于入选的对象,研 究 方 法,多中心前瞻性随机安慰剂对照盲终点评估（PROBE）方法 病例数：4000 用药方法：受试者被随机分到不同药物治疗组或安慰剂组 治疗组：患者服用ARB或利尿剂（替米沙坦，悦南山，降压0号 ,降压0号安慰剂）。 平均随访：预试验2年,筛选,随访
6、,随机,悦南珊,ARB,降压0号,安慰剂,-2W,-1W,0W,24月,随 访,A 开放,B 开放,C双盲,研究流程,上网随机,上网录入,研 究 方 法,筛查期：-2周 进行筛选评估，符合入选标准者，签署知情同意书。-2周内测血压3次，-1周测量血压3次，门诊患者休息5分钟后的坐位血压3次，记录3次，依后2次计算血压平均值。6次门诊血压均值必须130SBP140mmHg及/或85DBP90mmHg,研 究 方 法,随机期：0周 经初步筛选合格的患者，则进入随机期并完成以下检查： 病史，既往史，家族史，用药史 体检：血压，心率，心律，体重，身高，腰 围，臀围和颈围 实验室：心电图，血生化（K，N
7、a，氯 ，肌酐，尿酸，空腹血糖，空腹血TC，TG，HDL-C，ALT, AST，CK），血常规，尿常规，OGTT实验,研 究 方 法,4. 简易精神状态量表（MMSE），（随访中如MMSE 23分，做痴呆评估） 5. 生活质量调查表（EQ-5D） 6. 生活方式调查表（估算每日盐摄入量，运动量，烟酒情况等） 7. 高血压知识调查表 8. 10岁前家庭状况表 9. 其它检查，尿白蛋白/肌酐比值，C反应蛋白（CRP），颈动脉内中膜厚度（IMT），PWV (Complior)和ABI 有条件单位进行 。,2007 ESH/ESC高血压指南,脉搏波速度,临床上评价大动脉功能需要使用简单的方法。 脉搏波
8、速度 =动脉僵硬度的指数 动脉僵硬度可能: 在心血管疾病的发生血中发挥重要作用。 有助于识别动脉变化。 作为一项 “早期危险信号”。 用于评价药物对动脉的效应。,研 究 方 法,由课题协作中心统一进行随机分组。各协作单位将申请随机患者的简要情况（填写随机申请表）报告北京随机办公室，用电子邮件、传真或电话等方式，随机办公室根据计算机程序分配随机组别。各协作单位根据随机组别给患者分发相应的研究药品。研究药品包装盒上标有药物编号，请将此编号记录在相应的研究表格上。将全部患者随机分为3组，分别是：,研 究 方 法,A组：替米沙坦40mg/片, 每天一次，每次一片 B组：悦南珊1.5/片，隔日一次，每次
9、一片 C组：降压0号/安慰剂，每日一次，每次半片,研 究 方 法,随机后第1、3月各随访一次，此后每3个月随访一次。随机后前3个月内根据血压和病人耐受性调整治疗药物和剂量。 体检和化验：随机后每6个月检查一次体重、腰围、臀围、血钾、血钠、肌酐和血糖(必要时每3个月检查血钾、血钠和肌酐)。每年检查一次血生化全套、心电图、生活质量调查表、生活方式变化表、高血压知识调查表。每2年测1次血、尿常规、OGTT、MMSE，有条件的单位每2年测1次尿白蛋白/肌酐比值、C反应蛋白（CRP）、颈动脉内膜厚度（IMT）、PWV和ABI。随访中根据病情或治疗需要，做必要的有关化验检查。,样本量计算 （以心血管并发症
10、为标准）,表 不同对照组事件发生率、相对危险减少和研究对象总数下的研究把握度 - Event N=5000*3=15000 N=3000*3=9000 rate - - /yr RRR 15 20 25 30 35 15 20 25 30 35 - 0.8+ 0.64 0.73 0.83 0.91 0.96 0.59 0.65 0.72 0.80 0.88 1.0 0.67 0.78 0.88 0.95 0.98 0.61 0.68 0.77 0.85 0.92 1.2 0.70 0.82 0.92 0.97 0.99 0.63 0.72 0.81 0.89 0.95 1.6 0.75 0.8
11、8 0.96 0.99 1.00 0.67 0.77 0.87 0.94 0.98 3.0 0.88 0.98 1.00 1.00 1.00 0.77 0.90 0.97 1.00 1.00 - 注：N研究对象总数；*RRR（%）；+对照组事件发生率/年（%）；研究把握度。,研 究 终 点,主要终点： 1. 新发高血压和新发糖尿病 2. 心血管联合事件（致死性和非致死性 脑卒中、心肌梗死、心血管死亡、冠 脉重建术） 其他终点：TIA住院、心绞痛住院、心力衰竭住院、 外周血管病、肿瘤、全因死亡、肾功能衰竭,高血压的诊断标准,高血压：（符合下列任一项） 在研究期间的任意三次门诊随访中（可以是非连续
12、），血压的平均值符合收缩压140mmHg或和舒张压90mmHg； 在研究期间的任一次门诊随访中，血压的平均值符合收缩压160mmHg或和舒张压100mmHg； 在24个月的门诊随访中，血压的平均值符合收缩压140mmHg或和舒张压90mmHg。,糖尿病的诊断标准,糖尿病症状+任意时间血糖水平11.1mmol/L（200mg/dl）或 空腹血糖水平7.0mmol/L（126mg/dl）或 OGTT试验，2小时血糖水平11.1mmol/L（200mg/dl） 诊断要点: 在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在
13、随防中复查明确.急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激过后复查(中国糖尿病指南),出现高血压和糖尿病的治疗原则,高血压：首先将所服用的研究药物剂量加倍，观察4-8周，若效果不佳，加用钙离子拮抗剂，2-3个月后如不见效，可加用其它降压药物。 糖尿病：可依据相关指南进行治疗。,研究治疗中断/退出,患者终止研究的原因可能有以下几种情况： 发生的严重不良事件不能够排除与研究用药有关。 出现明显低血压或头晕、头痛、咳嗽等不良反应时。可将相应研究药物减半量，如仍未改善的则停用。主管医生根据病情决定是否永久停止研究治疗。永久停止研究治疗的填写永久终止研究治疗
14、表。 某些不良反应消失后（如头痛），仍可试着重新开始研究治疗。 撤出知情同意书，即患者不愿意继续研究治疗。 患者由于迁居等原因不能前来随诊。 研究者认为继续参加研究不能保证患者的最大利益。 其他原因。,质 量 控 制,研究开始前组织协作会，对所有参加的研究人员进行统一培训，包括方案学习，血压测量，MMSE评估，表格填写等。只有经过统一培训经考核合格的研究人员才有资格参加本研究。 协作中心办公室有专人负责协调整个研究工作，定期公布研究进度，编写研究简报，解决研究中存在的问题。 协作中心专人审核研究表格，及时解决疑问。 协作中心派受过培训的监查员定期到协作单位进行监查，并完成监查报告。 研究赞助者不定期访问有关协作单位。 每年召开一次协作会，统一认识，总结经验，找出差距，制定措施和提出工作重点。 定期编写研究简报，指出研究中问题和重点，提出解决问题的方法。 独立数据与监测委员会定期监测分析资料。 独立的终点委员会对主要终点事件进行盲法评估。 科技或卫生管理部门不定期视察。,知 情 同 意,首次见面研究人员向患者详细介绍本研究的背景、目的、对象、方法，研究药品，随访内容、化验检查、参加研究的利弊，药品可能的不良反应等。如参加，则由患者亲自签署姓名和日期。如病人不识字或其他原因不能亲
