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1、北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 1 中国医药注册技术联盟 化学药品注册四类、五类的技术要求化学药品注册四类、五类的技术要求 项目关注重点项目关注重点 项目选择项目选择 开发过程开发过程 案例案例 改盐改剂型品种的基本考虑 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 化学药品注册四类、五类总的技术要求 2中国医药注册技术联盟 首先这是一个新药，必须全面符合首先这是一个新药，必须全面符合 技术审评要求技术审评要求 要有较强的立题依据要有较强的立题依据 研究应结合立题全面展开研究应结合立题全面展开 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 化药
2、注册四类、五类的效益与风险 3中国医药注册技术联盟 效益：效益： 可以改进已有产品的缺陷 具有重新定价的机会 有申请专利的可能 具有差别化的可能（进医院，同品竞争） “搭车”销售 风险：风险： 设想中的优势可能显现不出来或意义不大 审评人员不认可，受政策影响大 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 化学药品注册四类定义 定义：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱 基（或者金属元素），但不改变其药理作用的 原料药及其制剂。 注意：注册四类不能仅仅满足溶解度改变或 换一种药物，如钾盐改为钠盐。此外，酸性药 物成盐、碱基成盐、增加或减少结晶水均可参 照此要求。 4中国医药注册技术联盟
3、 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 改盐目的 5中国医药注册技术联盟 安全有效性和质量可控性只能有所提高 安全性提高：降低不良反应的发生，提高临床应用价值 磷霉素钠磷霉素单钠减少钠含量 盐酸安非他酮氢溴酸安非他酮减少发生癫痫的可能 盐酸司维拉姆碳酸司维拉姆减少发生高氯血症 有效性改善 提高生物利用度磷霉素钙磷霉素缓血胺盐 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 改盐目的（续） 质量可控性加强 杂质水平降低，稳定性提高VcVc钙， 结晶性好丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸半钠丙戊酸半钠 头孢唑林钠头孢唑林钠五水头孢唑林钠五水头孢唑林钠 有利于新剂型的研发 卡维地洛
4、磷酸卡维地洛，适合制成缓释剂 氧氟沙星乳酸氧氟沙星，静脉注射，减少刺激 奥氮平双羟萘酸盐，缓释注射剂 改善药物的特性，如减少刺激性 盐酸环丙沙星乳酸环丙沙星 VcVcVcVc钠，无酸味钠，无酸味 6中国医药注册技术联盟 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 改盐目的（续） 减少配伍禁忌 如*钙为注射液，与另一种药需同时使用，出现沉淀，改 为钠盐。 减轻副反应 碳酸钙乳酸钙、醋酸钙 碳酸锂枸橼酸锂 去异味 盐酸小檗碱鞣酸小檗碱即无味黄连素 7中国医药注册技术联盟 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 产品质量要求 8中国医药注册技术联盟 严格的质量控制体系
5、，改盐后质量控制 要求不低于原产品 生产过程控制 终产品质量的控制，更严格 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 项目关注重点：申报临床阶段 9中国医药注册技术联盟 阐述改盐的必要性，提供初步的文献依据与 相关试验依据 围绕产品设计目标进行合成路线/处方研究筛 选工作 围绕产品设计目标拟定初步的临床研究方案 （突出特点） 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 项目关注重点：申报生产阶段 10中国医药注册技术联盟 围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题， 采用适宜的临床设计和临床研究来回答问题是 否可以解决 临床研究结果是否证实改盐目标是否实现 质量控制
6、水平应不低于已上市产品，符合各项 技术指导原则要求 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 项目选择 11中国医药注册技术联盟 改盐的时机：原研产品上市不久；原研产品发现有缺陷；出现新剂 型需要改动盐的类型；原有药物改变给药途径（双氯芬酸双氯芬 酸二乙胺盐，口服改注射，注射改口服如磷霉素钠磷霉素钙） 现有产品情况，要全面了解 临床应用价值（包括商业价值） 化合物性质，是否适合改盐 不是所有的改善都有临床意义，也不是所有的临床意义上的改进都 可获批 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 项目选择（续，目标药物选择） 12中国医药注册技术联盟 目标药物改变后应
7、有明显的临床改善，至少理论上避免 了原有不足（氢溴酸安非他酮），如临床结果不易做出， 尽量不冒险 注意目标药物专利情况（如钾改钠属侵权），多个结晶 水与没有结晶水或减少几个结晶水有可能不侵权（如阿 奇霉素无水阿奇霉素） 改盐的基础为合理用药，某盐的改变可减少配伍禁忌， 但临床上这种配伍禁忌是用药方法不规范引起，可能使 开发失败 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成盐的作用 13中国医药注册技术联盟 酸成盐 增加溶解度，制注射液（布洛芬）、制缓释制 剂、去刺激味道 金属盐改碱性氨基酸减少金属阳离子 碳酸盐改有机酸盐减少腹部刺激 无机酸改有机酸可减少无机阴离子 结晶性好的酸
8、改成盐后口服在胃中析出无定形药物， 增加吸收 改变结晶水或盐根有可能避开专利 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 开发过程 14中国医药注册技术联盟 对现有产品进行全面分析（临床用量不大，应用不普及， 有一定缺陷，国内自己组方，已经是改盐产品，原研名 气不大，改盐后引入新风险不要立题） 提出改盐产品设计目标 围绕设计目标开展研究工作（证实设想） 对研究结果进行解析 如可行，建立严格的质量控制体系，投入生产 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 常用阳离子作用 15中国医药注册技术联盟 钠增加溶解度 镁碱性较弱，具有生理作用如泻下，碳酸铝镁、门冬 氨酸钾
9、镁 钙水溶性小，不易吸潮；可止泻 锌有收敛作用 缓血胺减性弱，刺激性弱，生物利用度高，稳定性好 碱性氨基酸安全性高 银有抗菌作用 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 常用阴离子作用 16中国医药注册技术联盟 氯离子盐酸盐，最常用 硫酸根抗吸湿性略好 甲磺酸根盐更稳定，易升华药物改为甲磺酸盐可降低升 华性 磷酸根抗pH值变化，适宜缓释制剂 有机酸根不易吸潮，容易解离，宜制成缓释制剂 鞣酸盐、双羟萘酸盐降低溶解度，去苦味，用于缓释注射 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成功案例 17中国医药注册技术联盟 地氯雷他定为仲胺，有专利声称，其与微晶纤维 素合
10、用发生缩合、变色，通过采用特殊制备工艺 可克服此缺点。由于游离胺上电子云密度高，易 与含醛基辅料缩合。将其制备有机酸盐后即可减 轻反应程度，不易变色。获临床批件 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成功案例（续） 18中国医药注册技术联盟 奥扎格雷钠 奥扎格雷是血栓烷素抑郁剂，用于蛛网膜下腔出血的治疗，其结构中含咪唑 基可与酸成盐，也含羧基可与碱成盐。 当初本品上市时，由于患者都是需要急救的人，故采用注射剂，为增加溶解 度应将奥扎格雷成盐，羧酸成钠盐后当静脉注射时不析出药物，刺激性小， 又由于在水中药物可能异构化，故需制成冻干针，此时，羧酸成钠盐后不容 易形成结晶，在水中
11、溶解速度又快，因而特别适合冻干针。 盐酸奥扎格雷 奥扎格雷口服时可治疗哮喘，当公司将其用于口服时，由于在胃中是酸性环 境，此时羧酸钠盐结晶性不好，不易纯化结晶，羧酸钠盐在胃酸中还要析出， 因而改用盐酸盐。该产品在日本上市。 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 不成功案例 19中国医药注册技术联盟 盐酸 硝酸 申请人立题依据：盐酸盐具有强烈的刺激性苦味， 即使处方中加入大量的矫味剂也未能明显改善， 影响用药顺应性，改为硝酸盐后，无苦味，可用 于口腔崩解片等产品的制备。不成功 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 不成功案例（续） 20中国医药注册技术联盟
12、 盐酸盐的普通片和口腔崩解片均已上市，并已收载于USP 盐酸盐的普通片和品腔崩解片处方中未使用特殊辅料，也 未使用特殊制备工艺 盐酸盐口服制剂临床文献较多，未见因其苦味而影响临床 应用的文献报道 硝酸盐有可能被还原成亚硝酸盐，少用 小结：有小改动，但原缺陷可耐受，失败 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 化学药品注册五类 （改剂型）药物开发 21中国医药注册技术联盟 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 定义 22中国医药注册技术联盟 改变国内已上市销售药品的剂型，改变国内已上市销售药品的剂型， 但不改变给药途径的制剂但不改变给药途径的制剂 北京博爱旺
13、康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 开发目的 23中国医药注册技术联盟 产品设计要求 临床治疗的需要：速释制剂、缓释制剂、靶向制剂 临床使用顺应性的需要 刺激性：前列地尔注射液前列地尔脂微球注射液 缓释：减少用药次数 液体制剂：儿童用药 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 产品改剂型选题 24中国医药注册技术联盟 普通剂型互改如片剂胶囊，暂时时行不通，但OTC 有可能 普通剂型改缓释一般难以证实其优势，仅理论上提高 了顺应性，小心，但成功则市场较大 普通剂型改速释普通片口崩片应有充分理由 注射液改特殊注射剂型临床难以证实其改变的意义 注射液互改余地已不大 北京
14、博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 项目关注重点：申报临床阶段 25中国医药注册技术联盟 阐述改剂型的必要性，提供初步的文献依据与 相关试验依据 围绕产品设计目标进行处方研究筛选工作 围绕产品设计目标拟定初步的临床研究方案 （突出特点，普通剂型互改要保证生物等效） 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 项目关注重点：申报生产阶段 26中国医药注册技术联盟 围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题， 采用适宜的临床设计和临床研究来回答问题是 否可以解决 临床研究结果是否证实改剂型目标是否实现 质量控制水平应不低于已上市产品，符合各项 技术指导原则要求 北京博
15、爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 开发策略 27中国医药注册技术联盟 对现有产品进行全面分析（临床用量不大，应用不普及， 有一定缺陷，国内自己组方，原研名气不大，改剂型后 引入新风险，如口崩片血药浓度上升得快） 提出改剂型产品设计目标 围绕设计目标开展研究工作（证实设想） 对研究结果进行解析 如可行，建立严格的质量控制体系，投入生产 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成功案例 28中国医药注册技术联盟 丙泊酚注射液丙泊酚脂肪乳注射液 原剂型问题：加入过多辅料，注射部位疼痛， 过敏反应 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成功案例（
16、续） 29中国医药注册技术联盟 研究证据： 丙泊酚疗效确切 通过处方设计，增加油相 临床研究结果显示该剂型起效迅速，患者易醒，有效性确 切，顺应性好 临床应用时注射疼痛程度可耐受 针对乳剂型特点，强化了生产过程控制和灭菌工艺的控制 全面提高了质量标准 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成功案例（续） 30中国医药注册技术联盟 安全分析： 针对拟解决的问题，结合主成分特性进行剂型设计 临床研究结果支持剂型设计 围绕产品特点，加强生产过程控制和质量控制，保证产品 质量控制水平不降低，避免产生新的临床应用安全隐患 北京博爱旺康医药科技有限公司北京博爱旺康医药科技有限公司 成功案例（续） 31中国医药注册技术联盟 利培酮片利培酮口腔崩解片 依据：利培酮为一线治疗精神分裂药，患者人群配 合治疗方面差，
